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【JCO】含达雷妥尤单抗的方案可使复发难治性MM获得更高的持续MRD阴性率

2021年04月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着多发性骨髓瘤（MM）新型治疗选择的不断增多，治疗后达到完全缓解（CR）和，严格的完全缓解（sCR）患者比例不断增加。微小残留疾病（MRD）检测已逐渐发展为评估MM患者更深层次缓解的疗效指标。目前有关MRD阴性患者生存预后的研究报道多集中在初诊MM（NDMM），对于复发或难治性（RRMM）患者的相关研究较少。有研究者分析了在POLLUX和CASTOR试验中的RRMM患者使用基于达雷妥尤单抗为骨架的方案治疗后获得持续MRD阴性患者的预后，结果近日发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

研究背景

达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源IgGκ单克隆抗体，在多个国家/地区获批单药或联合标准治疗方案[硼替佐米和地塞米松(Vd)、来那度胺和地塞米松(Rd)、卡非佐米和地塞米松、泊马度胺和地塞米松]治疗RRMM。达雷妥尤单抗也获批联合Rd方案或硼替佐米、沙利度胺、地塞米松或硼替佐米、马法兰、泼尼松治疗NDMM。其中，以达雷妥尤单抗为骨架的治疗方案在RRMM中的两个著名的临床研究为POLLUX和CASTOR试验。

POLLUX和CASTOR两项随机、对照III期临床研究显示：在Rd或Vd方案的基础上联合达雷妥尤单抗可显著改善既往治疗线数≥1的RRMM的预后；两项研究延长随访时间后（中位随访时间分别为25.4个月和19.4个月）显示，达雷妥尤单抗使MM患者疾病进展或死亡的风险降低了59%。POLLUX和CASTOR两项研究目前仍在进行中，目前尚无分析评估RRMM患者MRD状态的预后价值。一项研究在POLLUX和CASTOR两项研究数据的基础上分析了以达雷妥尤单抗为骨架的治疗方案在RRMM中的持续MRD阴性率以及与远期预后的关系。

研究方法

POLLUX研究和CASTOR研究均为随机、开放标签、多中心III期临床研究，纳入既往治疗线数≥1且至少有一线治疗获得≥部分缓解（PR）的RRMM患者。POLLUX研究排除了对来那度胺耐药的患者，CASTOR研究排除了对硼替佐米或其他蛋白酶体抑制剂耐药的患者。POLLUX研究纳入的患者随机分配（1:1）接受D-Rd或Rd方案治疗，CASTOR研究纳入的患者随机分配（1:1）接受D-Vd或Vd方案治疗。两项研究的主要疗效研究终点为PFS。POLLUX研究中患者达到CR时、达到CR3个月后和6个月后分别进行MRD评估。CASTOR研究中患者达到CR时、第一次治疗后6个月后和12个月后分别进行MRD评估。两项研究中患者达到CR后每12个月进行一次MRD评估，以观察不同治疗组中患者的MRD持续阴性率情况。其中MRD持续阴性定义为间隔≥6个月或≥12个月的患者骨髓（BM）中MRD阴性状态的维持率。

研究结果

POLLUX研究共纳入569名患者（其中D-Rd N=286; Rd N=283），不同治疗组患者基线特征分布均衡；中位随访时间为54.8个月（范围为0～61.9个月）。结果显示，达雷妥尤单抗治疗组患者的MRD阴性率均显著高于对照组（32.5% vs 6.7%，P＜0.0001）；获得CR的患者中，达雷妥尤单抗组的MRD阴性率也更高（57.4% vs 29.2%，P＜0.0001）。 CASTOR研究共纳入498名患者（D-Vd N =251; Vd N =247），两组患者基线特征分布均衡；中位随访时间为50.2个月（范围为0～58.6个月）。结果显示达雷妥尤单抗治疗组患者的MRD阴性率均显著高于对照组（15.1% vs 1.6%，P＜0.0001），获得CR的患者中，达雷妥尤单抗组的MRD阴性率也更高（52.8% vs 17.4%，P=0.0035）。另外，相比于CASTOR研究，POLLUX研究中获得MRD阴性的患者比例更高。

进一步研究显示，POLLUX研究中达雷妥尤单抗治疗组患者获得≥6个月的MRD持续阴性状态的比例均显著高于对照组（20.3% vs 2.1%，P＜0.0001），而Rd组中仅有6例患者获得≥6个月的MRD持续阴性状态；其中获得CR的患者中，达雷妥尤单抗组≥6个月的MRD持续阴性率也更高（35.8% vs 9.2%，P＜0.0001）。同样，达雷妥尤单抗治疗组患者获得≥12个月的持续MRD阴性状态的比例均显著高于对照组（16.1% vs 1.4%，P＜0.0001）；其中获得CR的患者中，达雷妥尤单抗组的≥12个月的MRD持续阴性率也更高（28.4%vs 6.2%，P＜0.0001）。CASTOR研究中达雷妥尤单抗治疗组患者获得≥6个月的MRD持续阴性状态的比例均显著高于对照组（10.4% vs 1.2%，P＜0.0001），而Vd组中仅有3例患者获得≥6个月的MRD持续阴性状态；其中获得CR的患者中，达雷妥尤单抗组≥6个月的MRD持续阴性率也更高（36.1% vs 13.0%，P=0.0404）。同样，达雷妥尤单抗治疗组患者获得≥12个月的持续MRD阴性状态的比例均显著高于对照组（6.8% vs 0%,P＜0.0001）；其中获得CR的患者中，达雷妥尤单抗组的≥12个月的MRD持续阴性率也更高（23.6% vs 0%，P=0.0098）。

根据患者细胞遗传学风险分层进行的亚组分析显示，两项研究中均显示具有较高细胞遗传学风险的患者，使用达雷妥尤单抗治疗组获得≥12个月持续MRD阴性状态的比例更低（POLLUX：8.8% vs 91.2%；CASTOR：33.3% vs 66.7%）。两项研究中获得MRD阴性较阳性的患者疾病进展和死亡风险显著降低，PFS显著延长。另外，两项研究中使用较未使用含达雷妥尤单抗治疗组的患者PFS均显著延长。进一步分析显示，在两项研究中获得MRD阴性持续≥6个月和≥12个月的患者与PFS延长显著相关（图1和2）。

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图1：MRD阴性（敏感性10^-5）持续≥6个月患者的PFS情况：（A）POLLUX研究意向治疗（ITT）人群（B）CASTOR的ITT人群

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图2：MRD阴性（敏感性10^-5）持续≥12个月患者的PFS情况：（A）POLLUX研究ITT人群（B）CASTOR的ITT人群

无论是与MRD阳性的患者相比，还是与未获得持续MRD阴性的患者相比，两项研究中MRD阳性的患者中位接受后续抗肿瘤治疗（TTSAT）时间最短，48个月TTSAT发生率最低；而MRD阴性持续≥6个月和≥12个月的患者TTSAT时间最长。另外，两项研究均显示对于接受后续治疗的MRD阳性的患者，使用含达雷妥尤单抗治疗的患者具有更长的中位PFS2。

研究结论

针对RRMM患者选择以达雷妥尤单抗为骨架的联合治疗方案，可使患者获得更高的持续MRD阴性率，且获得持续MRD阴性与患者更长的PFS显著相关。

参考文献

Herv´e Avet-Loiseau, Jesus San-Miguel, TinekeCasneuf, Shinsuke Iida, et al. Evaluation of Sustained Minimal Residual DiseaseNegativity With Daratumumab-Combination Regimens in Relapsed and/or RefractoryMultiple Myeloma: Analysis of POLLUX and CASTOR. ascopubs.org/journal/jcoJanuary 29,2021.https://doi.org/10.1200/JCO.20.01814

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee