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应建明教授：国内首个RET抑制剂普拉替尼获批，规范化RET融合基因检测势在必行

2021年04月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，普拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，成为国内第一个获批的高选择性RET抑制剂。普拉替尼的获批是基于哪些临床证据？如何进行RET融合检测？检测的关键点又是什么？【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院的应建明教授就以上问题进行深度分享。

应建明

主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院病理科主任

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组组长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

国家肿瘤质控中心肺癌专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会委员

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术评审专家咨询委员会委员

中国合格评定国家认可委员会CNAS认可评审专家、评定专家

普拉替尼疗效卓越，填补RET融合阳性NSCLC患者的治疗空白

应建明教授：首先祝贺普拉替尼在我国获批，既往已经接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者增加了一种新的治疗方式。以往RET融合阳性NSCLC患者大多接受化疗、免疫治疗或者多靶点激酶抑制剂治疗，疗效有限。2020年9月，普拉替尼已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的快速评审上市，而近期，国内的获批也为我国RET融合阳性患者填补了治疗空白。在普拉替尼Ⅰ/Ⅱ期全球注册临床研究——ARROW研究中，亚裔人群占了很大比重，达到33%。整体客观有效率（ORR）达到65%，其中既往已经接受过铂类化疗的患者ORR是61%，而初治患者的ORR高达73%，这和以往针对其他靶点的靶向药物疗效几乎相当。普拉替尼不良反应发生率比较低，大多是1~2级而且可控。普拉替尼的另外一个特点是颅内抗肿瘤活性高，因此对伴有脑转移的患者疗效非常好。

2020年世界肺癌大会（WCLC）上对铂类化疗经治的中国患者数据也单独进行了报道。中国人群的整体ORR达到56%，临床获益率（CBR）达到81%。普拉替尼起效很快，中位起效时间1.9个月。整体来说，普拉替尼为RET阳性的中国NSCLC患者带来了非常好的治疗模式，显著提高了疗效，改善了患者的生活质量，是RET阳性NSCLC患者的福音。

国内外指南推荐RET融合检测，为NSCLC患者带来靶向治疗机会

应建明教授：精准检测是精准治疗的前提。RET基因融合在NSCLC中占到约1%~2%，我院的数据显示肺腺癌中RET融合比例为2.8%，所以尽管属于少见突变，但是和ROS1、c-MET等其他驱动基因变异一样，属于相对少见而并不罕见。由于我国NSCLC患者的基数庞大，RET融合阳性患者的绝对数量非常大，所以普拉替尼的获批对于中国患者的意义非凡。

目前对RET基因融合检测的推荐已经在很多国内外指南和共识中有所体现。2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐对不可手术和晚期NSCLC患者进行RET基因检测，之所以做二级推荐是因为过去没有相应的靶向药在中国获批。随着普拉替尼的获批，检测应该会升至一级推荐级别。分子检测样本以组织为主，如果组织不够，可以通过血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。美国NCCN指南也强烈建议除了常见的EGFR、ALK和ROS1外，应进行相对少见驱动基因的广泛检测，其中就包括RET融合，有助于鉴定出可以进行相应靶向治疗的驱动基因阳性肺癌患者。

融合基因的检测方法相对多样而复杂，主要包括蛋白层面的免疫组化、DNA层面的荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）、二代测序（NGS），以及RNA层面的RT-PCR和NGS。荧光原位杂交（FISH）是检测融合基因的金标准，但是对于相对少见的基因融合的检测，不推荐作为初筛的方法。另外临床样本的类型、肿瘤细胞的多少和标本整体质量的好坏都是影响检测方法选择的重要依据。目的只有一个，因为已经有了相应靶向药，所以要尽最大努力把这部分人群鉴定出来，使他们能够获得更好的治疗。

提高检测意识，规范RET融合检测

应建明教授：肺癌中已经发现了越来越多的融合基因，RET是其中一个。这些融合基因的检测方法学上都是相通的，但是各有特点。之前常规进行的肺癌融合分子检测包括ALK和ROS1，现在也要把RET加入到常规检测的行列中。基因融合的检测主要基于三个层面：蛋白、DNA和RNA；包括四种方法：免疫组化、RT-PCR、FISH和NGS，现在FISH是融合检测的金标准。但是前面提到，因为融合在肺癌中发生率比较低，FISH用于初筛的性价比不高，而作为第二平台的验证非常重要。免疫组化在ALK等融合基因中得到应用，但是RET抗体的敏感性和特异性很低，所以免疫组化作为初筛还有待于进一步的临床研究验证，评判标准和与其他平台的一致性还需要更多的临床实践证实。

目前临床应用最多的是RT-PCR和NGS。RT-PCR可以实现联合检测，通过提取RNA进行多基因检测。但是尽管RT-PCR非常方便快速，它存在两个缺点：一是只能检测已知融合基因，会有大约2%的罕见融合假阴性；二是需要mRNA，从很少的肿瘤组织中提取RNA具有一定的挑战性，部分患者样本不一定能够满足检测要求。

NGS也分为DNA和RNA水平。RET和ROS1、ALK融合形式不太一样，DNA层面上检测敏感性几乎可以达到100%，但是NGS产品和整体设计有关，部分研究中也存在漏检，另外一些罕见融合存在假阳性的问题。RNA层面的检测更方便，但是同样存在局限，如RNA的质量和数量。理论上两种NGS结合最完美，但实际临床应用中这种检测模式要求在多数医疗机构难以达到。

中国很多大型医院已经积累了很多RET基因检测的经验，期待国内也有相应的检测专家共识。很多医院可能还并没有积极开展RET检测，相信随着RET抑制剂普拉替尼的获批，临床检测会越来越多，越来越规范。目前，国内一些实验室还需要完善平台建设，融合检测的多平台综合应用和验证非常重要。而随着NGS分子检测的需求增大，对于人才的培养也提出了新的要求。肺癌的分子检测需要多部门协调，包括组织病理、分子病理、临床、生信，这是目前大家熟知的分子肿瘤专家组（MTB，Molecular Tumor Board）模式，是有益于临床和病理学科发展的。

RET融合检测亟需规范化，可以总结为几个要点：第一，提升硬件水平，增强对组织病理和分子病理的重视，重视检测平台的建设。第二，要提升病理医生的综合水平，分子病理检测包括分子层面和形态层面，能够把蛋白水平的检测和分子水平的检测整合起来，有助于提高少见或者罕见基因变异的检测水平。第三，分子检测团队的生信和报告解读水平也要进一步提高，因为RET基因融合的生信和解读要求比其他驱动基因更高，也需要经验积累。最后，肺癌中需要检测的基因越来越多，而活检的样本量有限，协调组织诊断和分子病理检测，避免浪费样本对于提高检出率也具有重要意义。如果无法获取肿瘤组织，可以尝试进行ctDNA检测，研究表明ctDNA特异性可以接近100%，但是敏感性略差，存在假阴性。而ctDNA检测阴性的患者强调要尽可能再次进行组织检测。

整体而言，RET已经成为晚期NSCLC患者必检基因之一，希望临床能够提高检测意识，让这部分患者从普拉替尼等靶向药中获得快速强效的临床获益。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa

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