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ORR达72%，PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib联合吉西他滨能否为R/R PTCL患者带来新选择？

2021年03月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）现有治疗方案完全缓解（CR）率低，患者整体预后很差、生存期短。该类患者目前迫切需要能提高疗效、改善预后的新型治疗方案。有研究者报道了一项I/II期临床研究的结果，旨在评估磷脂酰肌醇3-激酶-α/-δ（PI3Kα/δ）抑制剂-Copanlisib联合吉西他滨在R/R PTCL患者中的安全性和有效性。

研究背景

PTCL是来源于成熟的T细胞和自然杀伤（NK）细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有很强的生物学异质性，发病率占NHL的10％～15％。除ALK+间变性大细胞淋巴瘤外，大部分患者都将经历一线治疗失败，需要进行挽救治疗。但整体而言，R/R PTCL患者目前挽救治疗的疗效令人失望，总有效率（ORR）为~25%、CR率极低，中位总生存（OS）为5.5个月，急需新的治疗手段。

PI3K-AKT-mTOR信号途径在细胞代谢，生长，分化和存活中起着至关重要的作用。既往有研究显示上述途径在B细胞和T细胞或NK细胞淋巴瘤中均被高度激活，因而成为了潜在的治疗靶点。Copanlisib是PI3Kα/δ抑制剂，早期的一项纳入17例R/R PTCL患者的II期临床试验结果显示Copanlisib单药治疗的ORR为21.4％。吉西他滨是一种嘧啶类抗代谢药物，具有很高的肿瘤杀伤活性且经常用于治疗R/R PTCL患者。一项针对R/R PTCL患者的II期临床试验结果显示，吉西他滨单药治疗的ORR为52％，CR率为23%。

基于上述内容，研究者开展了COSMOS临床试验，以分析Copanlisib联合吉西他滨在R/R PTCL患者中的安全性及疗效。

研究方法

该研究是一项多中心、开放标签、单臂I / II期试验，招募了来自韩国改善淋巴瘤生存研究联盟（CISL）研究组8个中心的R/R PTCL。在该研究第I阶段I中，按照改良的3+3设计进行剂量递增，以确定Copanlisib与固定剂量吉西他滨合用的最大耐受剂量（MTD）。研究的第II阶段已确定的剂量水平上评估Copanlisib联合吉西他滨在R/R PTCL患者中的疗效和安全性。纳入研究的患者接受的治疗包括诱导治疗即Copanlisib和吉西他滨共6个疗程，然后进行12个疗程的单药Copanlisib维持治疗。在第一阶段接受MTD治疗的患者可以进入第二阶段。主要研究终点是ORR;次要研究终点包括反应持续时间，无进展生存（PFS）\OS和安全性。

研究结果

自2018年3月至2019年4月，本研究共有28例符合条件的患者入组并给予治疗，所有这些患者的安全性和疗效均可评估。中位年龄为62.5岁（范围22-79岁），其中疾病分期为晚期的患者为23例，既往接受过自体造血干细胞移植的患者为6例。最常见的亚型是PTCL-非特指型（PTCL-NOS；N = 13），绝大多数患者（N = 21）在进入研究时对末次治疗方案难治。在进行最终数据分析时（2019年12月），有15例患者完成了所有计划的6个周期的Copanlisib联合吉西他滨的诱导治疗。有13例患者终止了Copanlisib联合吉西他滨的治疗，其中11例患者因疾病进展、1例患者因复发性2级疲劳、1例患者因达到部分缓解后进行了异基因造血干细胞移植终止了治疗。

该研究在剂量递增阶段未观察到剂量限制毒性，确定II期研究中的25例患者使用的Copanlisib剂量为60mg。研究结果显示，最常见的非血液学不良事件（AE）是高血糖（81.1％）和高血压（44.7％）；常见的≥3级AEs包括短暂性高血糖症（57％）、中性粒细胞减少症（45％）、血小板减少症（37％）和短暂性高血压（19％）。3例患者由于中性粒细胞减少症或感染和1例患者由于血小板减少症,需要将Copanlisib的剂量减至45mg，而1例患者由于中性粒细胞减少症需要将Copanlisib剂量减至30mg。没有致命的AE。但是，整体而言AE是可控的，并且无致命危险。

该研究中第II阶段的分析中包含的25例患者，ORR为72％（95％置信区间[CI]，54.4～89.6），其中8例患者获得CR，10例患者获得PR。对目标病变的最佳响应瀑布图显示，28例患者中有20例（71.4％）在接受联合治疗后病灶减少＞50％（图1A）。患者接受治疗后的中位起效时间为2.2个月（范围为1.6～4.4个月）。亚组分析显示，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）较PTCL非特指型（PTCL-NOS）患者具有更高的CR率（55.6％ vs 15.4％，P = 0.074），更长PFS（13.0 vs 5.1个月，P=0.024）。

图1A：该研究中患者对目标病变的最佳响应瀑布图

该研究中患者获得治疗反应后的中位持续时间为8.2个月 (95% CI 5.0～11.4)。中位随访时间为8.9个月（四分位间距为6.3～12.1），患者中位PFS为6.9个月（95％CI, 3.5～10.3；图2A），中位OS未达到（图2B）。AITL患者的PFS明显长于PTCN-NOS患者[中位数，13.0个月（95％CI 5.4～20.6）vs 5.1个月（95％CI 4.1～6.0），P = 0.024；图2C]。所有患者中最常见的基因突变是TYK2（N = 20），其次是RPTOR（N= 17）和TET2（N= 13）。亚组分析结果显示，存在较不存在TSC2突变的患者具有较高的ORR （37.5％ vs 0％，P = 0.066）和更长的PFS[13.0个月（95％CI 6.9～NA） vs 5.1个月（95％CI 3.4～10.2），P = 0.089；图2D]。

图2：患者PFS和OS情况

研究结论

该研究表明，Copanlisib联合吉西他滨是R/R PTCL患者的一种安全有效的治疗选择，ORR达72%、CR率达32%。另外，AITL较PTCL-NOS患者具有更高的ORR和更长的中位PFS。

参考文献

H-Y Yhim , T Kim , S J Kim , H-J Shin, et al. Combination treatment of copanlisib and gemcitabine in relapsed/refractory PTCL (COSMOS): an open-label phase I/II trial. Ann Oncol. 2021 Apr;32(4):552-559.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee