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【NEJM】迎来福音：BCMA靶向CAR-T产品ide-cel治疗RRMM，ORR高达73%

2021年03月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统常见的恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤的10%～15%。近年来，随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的广泛应用， MM患者的生存得到了极大改善。但MM目前仍不可治愈，复发难治性MM（RRMM），特别是多线治疗的RRMM，治疗选择少，生存面临巨大挑战。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗的发展应用，为既往多线治疗的RRMM患者提供了新的治疗选择。2期研究表明，Idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）在RRMM中显示出了优越的疗效和可控的安全性，值得关注的是，接受ide-cel治疗RRMM患者的微小残留病灶（MRD）阴性率高达26%，意味着这部分RRMM患者有望治愈！

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背景

RRMM预后差，特别是接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗三种药物治疗的RRMM，中位无进展生存期（PFS）仅3～4个月，中位总生存期（OS）仅8～9个月。Ide-cel是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞免疫治疗，1期研究中用于治疗RRMM显示出了令人期待的疗效和可控的毒副反应。

方法

该项单臂2期研究旨在验证ide-cel在RRMM患者中的疗效和安全性。入组患者为≥18岁RRMM患者，既往至少接受过三线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和CD38单抗，并对末线治疗耐药（末次治疗60天内进展）。输注ide-cel前允许接受既往使用过的某些药物进行桥接治疗，但需在清除淋巴细胞前停药至少14天。输注前给予FC方案进行淋巴细胞清除，具体用药为：氟达拉滨30mg/m²/d d-5～-3，环磷酰胺300mg/m²/d d-5～-3，d0天输注ide-cel，剂量为150×10⁶-450×10⁶CAR-T细胞。主要研究终点是总反应率（ORR，部分缓解（PR）及PR以上缓解）、关键次要研究终点为完全缓解（CR）及CR以上缓解率（包括CR和严格意义上的CR）。

2017年12月13日～2018年11月13日，该研究共入组140例≥18岁RRMM患者，12例患者输注前退出研究，最终128例接受ide-cel治疗，中位年龄61岁（范围：33～78岁），中位至诊断时间6年（范围：1～18年）。65例（51%）肿瘤负荷高（骨髓浆细胞≥50%），50例（39%）伴髓外病变，21例（16%）修订的国际分期系统（R-ISS）分期为III期，45例（35%）有高危细胞遗传学异常（17p-、t(4;14)、t(14;16)），108例（84%）为三药耐药，120例（94%）既往接受过自体造血干细胞移植。

结果

有效性分析

128例患者接受ide-cel治疗，4例、70例和54例患者分别接受150×10⁶、300×10⁶CAR-T 和450×10⁶剂量CAR-T输注。中位随访13.3个月，94例（73%）获得缓解，67例（52%）获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解，42例（33%）获得CR及以上缓解。150×10⁶、300×10⁶CAR-T 和450×10⁶CAR-T输注人群的缓解率分别为50%、69%和81%；CR及以上缓解率分别为25%、29%和39%。此外，33例患者获得MRD阴性（＜10^-5有核细胞）缓解，占接受治疗人群的26%，CR及以上缓解人群的79%，另外9例（21%）无法进行MRD评估（图1）。

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图1 不同CAR-T剂量人群及总人群应答情况

中位至首次缓解时间为1个月（范围：0.5～8.8个月），中位至CR及以上缓解时间为2.8个月（范围：1.0～11.8个月）。预估接受治疗总人群和接受450×10⁶CAR-T输注人群的中位缓解持续时间分别为10.7个月和11.3个月。缓解持续时间随缓解深度加深延长，最佳应答为PR（27例）、VGPR（25例）、CR或严格意义上的CR（42例）患者的中位缓解持续时间分别为4.5个月、10.4个月和19.0个月（图2）。

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图2 128例接受ide-cel治疗患者的生存曲线（A：输注CAR-T剂量与缓解持续时间；B：最佳应答与缓解持续时间；C：输注CAR-T剂量与PFS；D：OS）

预估接受治疗总人群、接受450×10⁶CAR-T输注人群和获得CR及以上缓解人群的中位PFS分别为8.8个月（95%可信区间（CI）：5.6～11.6个月）、12.1个月（95% CI：8.8～12.3个月）和20.2个月（95% CI：12.3～未达到）。OS数据不完善，多数患者无事件发生。中位OS为19.4个月（95% CI：18.2～未达到），12个月OS率为78%。

疾病进展后，28例患者再次接受更高剂量ide-cel治疗，6例（21%）患者再次产生应答，应答持续时间为1.9～6.8个月。

安全性分析

127例（99%）患者发生3～4级不良事件（AE），除低丙种球蛋白血症和感染外，大多数AE发生在输注后8周内。血液学毒副反应是最常见的AE，包括中性粒细胞减少（117例，91%）、贫血（89例，70%）和血小板减少（81例，63%），与ide-cel输注前清除淋巴细胞化疗至少部分有关。输注1个月后发生持续性3-4级中性粒细胞减少（52例）和血小板减少（62例）患者中位恢复至≤2级AE的时间分别为1.9个月（范围：1.2～5.6个月）和2.1个月（范围：1.2～13.8个月）。88例（69%）患者发生感染，28例（22%）为3～4级。血细胞减少和感染的发生率和严重程度在不同输注剂量组间无明显差异。

107例（84%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），其中7例（5%）≥3级，启动CRS的中位时间是1天，中位持续时间5天。150×10⁶、300×10⁶CAR-T 和450×10⁶CAR-T输注人群任一级别CRS的发生率分别为50%、76%和96%；≥3级CRS的发生率分别为0、6%和6%。23例（18%）发生神经毒性反应，4例（3%）为3级，未观察到＞3级神经毒性反应。发生神经毒性反应的中位时间是2天，中位持续时间3天。150×10⁶、300×10⁶CAR-T 和450×10⁶CAR-T输注人群任一级别神经毒性反应的发生率分别为0%、17%和20%；3级神经毒性反应的发生率分别为0、1%和6%（图3）。

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图3 128例接受ide-cel治疗患者的不良事件、细胞因子释放综合征和神经毒副反应情况

细胞动力学分析证实在CAR-T输注后6个月和12个月仍分别有29例（59%，共检测49例）和4例（36%，共检测11例）患者存在CAR-T细胞。

结论

Ide-cel用于多线治疗的RRMM仍能产生较高缓解率，26%的治疗患者达MRD阴性缓解。几乎所有患者都发生了3-4级毒副反应，最常见的是血液学毒副反应和CRS。

参考文献

Nikhil C. Munshi, Larry D. Anderson, Jr., Nina Shah, et al，Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2021; 384:705-716. DOI: 10.1056/NEJMoa2024850.

责任编辑：Aimme
排版编辑：亚楠

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