POLLUX和CASTOR试验是针对复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，对比基于Daratumumab（Dara，达雷妥尤单抗）的治疗方案与标准治疗方案疗效的两个著名的III期临床研究，结果显示达雷妥尤单抗为骨架的治疗方案较既往标准治疗方案相比能显著降低RR MM患者的疾病进展或死亡的风险。微小残留病（MRD）是评价疾病治疗疗效的敏感指标，已成为多种血液系统恶性肿瘤中的研究热点，在部分疾病的临床研究中可作为远期疗效的替代终点。近日，有研究者分析了在POLLUX和CASTOR试验中的RR MM患者使用基于达雷妥尤单抗联合治疗的方案治疗后获得持续MRD阴性患者的预后，其结果发表在《临床肿瘤学杂志》（The Journal of Clinical Oncology）上。
研究背景
近年来随着新药的应用， MM的疗效得到了显著提高，但目前该病仍不可治愈，仍会面临复发或难治需要进行后续治疗。已有多项研究证实对于初诊MM（NDMM）患者治疗后达到MRD阴性与更长的无进展生存（PFS）和总生存（OS）相关。国际骨髓瘤工作组（IMWG）也发布了共识统一MM中MRD的阴性标准，推荐使用二代测序（NGS）或二代流式，敏感性至少达到10-5；持续MRD阴性定义为骨髓MRD阴性≥1年。迄今为止，尚未在任何RRMM前瞻性研究中报道持续MRD阴性及其对长期预后的影响。
Daratumumab（以下简称“Dara”，达雷妥尤单抗）是一种靶向CD38人源化IgGk单克隆抗体，目前被批准与硼替佐米和地塞米松（D-Vd）、来那度胺和地塞米松（D-Rd）、卡非佐米和地塞米松，以及泊马度胺和地塞米松联合用于RRMM患者的治疗。
两个针对RRMM的随机、III期临床研究POLLUX和CASTOR结果显示，基于达雷妥尤单抗的联合疗法使得RRMM患者的疾病进展或死亡的风险降低了59％。上述两个临床研究的次要终点均为NGS检测的MRD阴性率，结果显示基于达雷妥尤单抗的联合疗法能使RRMM患者获得更高的MRD阴性率。基于上述内容，本研究旨在分析POLLUX和CASTOR试验中的RRMM患者使用基于达雷妥尤单抗联合治疗的方案治疗后获得持续MRD阴性患者的预后。
研究方法
POLLUX和CASTOR均是针对既往接受≥1线治疗的RRMM患者的随机、对照、III期临床研究，其中POLLUX试验是使用D-Rd vs Rd（1:1）随机治疗RRMM患者、排除了来那度胺难治的患者；而CASTOR试验是使用D-Vd vs Vd（1:1）随机治疗RRMM患者、排除了硼替佐米难治的患者。两项研究的主要研究终点均为PFS。
根据IMWG的标准，MRD检测样本为骨髓、检测手段为NGS；其中POLLUX试验在怀疑患者完全缓解（CR）时、确认CR后的3个月和6个月进行MRD检测；而CASTOR试验在怀疑患者CR时、Vd治疗结束后6个月和12个月进行MRD检测；后续均间隔12个月进行1次MRD检测。持续MRD阴性的定义是指在患者骨髓样本MRD维持阴性间隔≥6或≥12个月。在意向性治疗（ITT）人群中对治疗疗效≥CR的患者进行持续MRD评估。对两项研究中达雷妥尤单抗联合治疗组（D-Rd和D-Vd）与对照组（Rd和Vd）的患者的MRD状态与PFS进行分析，明确持续MRD阴性与患者远期预后的关系。
研究结果
POLLUX试验中进行随机分配的患者为569例（D-Rd，n=286; Rd，n=283）；CASTOR试验中进行随机分配的患者为498例（D-Vd，n=251; Vd，n=247）。患者基线人口统计学和临床特征总体分布平衡。POLLUX试验终止时间为2019年8月26日，中位随访时间为54.8个月; CASTOR 试验终止时间为2019年8月14日，中位随访时间为50.2个月。
在ITT人群中基于达雷妥尤单抗联合治疗组患者MRD阴性率高于对照组≥4倍，其中MRD阴性率在D-Rd和Rd组患者中为32.5％vs 6.7％（P＜0.0001），在D-Vd和Vd组患者中为15.1％vs 1.6％（P＜0.0001）。另外，在疗效≥CR的患者中，基于达雷妥尤单抗联合治疗组的MRD阴性率也更高（D-Rd，57.4％ vs Rd，29.2％，P=0.0001； D-Vd，52.8％ vs Vd，17.4％，P=0.0035）。 POLLUX试验较CASTOR试验中达到MRD阴性的患者比例更高。
两项研究均显示，ITT人群中接受基于达雷妥尤单抗联合治疗组患者具有更高比例的MRD阴性持续时间≥6个月（POLLUX试验：D-Rd，20.3％ vs Rd，2.1％，P＜0.0001; CASTOR试验：D-Vd ，10.4％ vs Vd，1.2％，P＜0.0001）；其中Rd组中只有6例患者，Vd组中只有3例患者MRD阴性持续时间≥6个月。在达到CR的患者中，接受基于达雷妥尤单抗联合治疗的患者MRD阴性时间持续≥6个月比例同样更高（POLLUX：D-Rd，35.8％vs Rd，9.2％，P＜0.0001；CASTOR：D-Vd，36.1％vs Vd，13.0％，P=0.0404）。同样，在ITT接受基于达雷妥尤单抗联合治疗的患者也具有更高比例的MRD阴性持续时间≥12个月（POLLUX试验：D-Rd，16.1％vs Rd，1.4％，P＜0.0001； CASTOR试验：D-Vd，6.8％vs Vd，0，P＜0.0001）；以及在达到CR的人群中接受基于达雷妥尤单抗联合治疗组患者也具有更高比例的MRD阴性持续时间≥12个月（POLLUX试验，D-Rd，28.4％vs Rd，6.2％，P=0.0001;CASTOR试验：D-Vd，23.6％vs Vd，0％，P=0.0098）。
在POLLUX和CASTOR试验的ITT人群中无论治疗方案如何，达到MRD阴性较MRD阳性患者相比疾病进展和死亡风险较低（图1），且具有较长的PFS；同样MRD阴性持续时间≥6个月较MRD阳性患者相比也具有较长的PFS。在POLLUX和CASTOR试验基于达雷妥尤单抗联合治疗组的患者，MRD阴性持续时间≥12个月较MRD阳性患者相比也具有较长的PFS（图2）。
图1：POLLUX 和CASTOR试验中MRD（10-5水平）阳性与阴性患者的PFS情况
图2：POLLUX 和CASTOR试验中ITT人群中MRD（10-5水平）持续阴性时间是否≥12个月的PFS情况
在POLLUX和CASTOR试验中，基于达雷妥尤单抗联合治疗组较对照组患者接受下一次后抗肿瘤治疗（TTSAT）的中位时间更长（表1）。MRD阳性的患者TTSAT的中位时间最短，MRD阴性持续时间≥6个月和12个月的患者TTSAT中位时间得到改善。另外，在两个研究中患者在TTSAT之前任意时间达到MRD阴性的患者在基于达雷妥尤单抗联合治疗组和对照组中PFS2无差异；达到MRD阴性较阳性患者的中位PFS2中位更长；在开始后续治疗之前MRD阳性的患者中，达雷妥尤单抗联合治疗组较对照组，具有更长的PFS2。
表1：POLLUX 和CASTOR试验中患者的接受下一次抗肿瘤治疗的时间（TTSAT）和下一次治疗的PFS(PFS2)
将POLLUX试验和CASTOR试验组合分析，结果显示，无论治疗方案如何，疗效≥CR且MRD阴性的患者（n=154）较≤非常好的部分缓解（VGPR）且MRD阳性的患者（n=913）具有更长的PFS（HR，0.20 [95％CI，0.15-0.27]，P ＜0.0001）。
研究结论
该研究表明，较标准治疗方案，达雷妥尤单抗的联合治疗在RRMM患者中可使患者获得更高比例的持续MRD阴性率，且与PFS改善相关。
HervéAvet-Loiseau,Jesus San-Miguel,Tineke Casneuf，et al.Evaluation of Sustained Minimal Residual Disease Negativity With Daratumumab-Combination Regimens in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma:Analysis of POLLUX and CASTOR.J Clin Oncol.2021 Jan 29;JCO2001814.
排版编辑：Amiee
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