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【2020 WCLC】普拉替尼中国患者数据惊艳，RET融合肺癌治疗困境终破

2021年02月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET融合存在于1%~2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）是一个针对RET变异的强效高选择性RET激酶抑制剂，其疗效数据使得RET靶向治疗成为继EGFR、ALK、ROS1等肺癌靶点治疗后的另一个巨大突破。2020年世界肺癌大会（WCLC）于2021年1月28日~31日以线上形式隆重召开，会议上，由广东省人民医院周清教授口头报道公布了普拉替尼治疗RET融合NSCLC的中国患者数据，再次验证了与全球数据一致的普拉替尼的卓越RET靶向疗效。

周清

肿瘤学教授，博士研究生导师

广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长
广东省肺癌转化医学重点实验室副主任
广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专委会主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会第一届委员会常务委员
农工民主党广东省委会广东省人民医院总支副主委

ARROW研究中国患者数据惊艳，疗效与安全并重，开启RET融合阳性NSCLC全新治疗模式

周清教授报道了Ⅱ期ARROW研究NSCLC扩展部分的中国患者数据。研究共纳入37例铂类化疗经治的RET融合阳性晚期NSCLC中国患者，主要目标是评估中国人群中设盲独立中心影像（BICR）评估的客观缓解率（ORR）和安全性。近半数（49%）的患者既往接受过≥3线系统性治疗，32%的患者接受过≥3线化疗。最常见的RET融合伴侣是KIF5B（62%），其次是CCDC6（19%），11%为其他，8%未知。

表1. 患者基线信息

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表2. 既往治疗线数情况

表2.jpg 截至2020年5月22日，中位治疗时间6.1个月，32例疗效可评估患者中，ORR为56%，临床获益率[CBR，从首次给药起持续≥16周经确认的完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD）发生率]为81%，疾病控制率（DCR）为97%。数据截止时，89%（16/18）的缓解患者仍在继续接受普拉替尼治疗。

所有31例（1例患者经BICR根据RECIST v1.1评估，没有基线后可评估影像）患者中均观察到肿瘤缩小（图1）。普拉替尼的中位起效时间为1.9个月，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，6个月DoR率为83%（图2）。

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图1. 靶病灶最大变化（N=31*）

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图2. 治疗和缓解持续时间

所有37例患者均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。21例（57%）患者发生≥3级治疗相关TEAE，最常见的是中性粒细胞减少（24%）、贫血（22%）和高血压（11%）。10.8%的患者因TEAE停止治疗，但都不是普拉替尼治疗相关的TEAE。未发生TRAE导致死亡。

这是首次在铂类化疗经治的中国RET融合阳性晚期NSCLC患者中验证普拉替尼具有深度缓解和持久抗肿瘤活性的关键性研究。普拉替尼的疗效和安全性数据与ARROW研究全球人群数据一致，支持普拉替尼用于铂类化疗经治的中国RET融合阳性晚期NSCLC。

ARROW研究全球数据回顾，确立RET融合NSCLC的优选治疗地位

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究已经证实了普拉替尼强力而持续的抗肿瘤活性。研究共入组179名NSCLC患者，其中116名可评估。总体人群的ORR 65%， DCR 93%， CBR 72%，96%的患者出现肿瘤体积缩小。80名接受过铂类化疗的患者中，ORR 61%，CR率5%；26名初治患者中，ORR 73%，CR率12%，100%出现肿瘤体积缩小。药物治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，耐受性良好，仅4%的患者因TRAE而停药。普拉替尼展现了卓越的获益风险比，有望成为RET融合NSCLC的标准治疗方式，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。

专家视角——周清教授点评与展望

困境难解，RET融合NSCLC传统治疗疗效不佳

2012年首次发现RET融合是NSCLC的驱动因素。RET融合发生率约为1%~2%，携带RET融合的NSCLC患者肿瘤多呈低分化，确诊时绝大多数处于晚期，容易发生脑转移，预后差，传统治疗方法疗效不佳。化疗的中位无进展生存期（PFS）约5~9个月，不能带来显著获益。免疫检查点抑制剂（ICI）的中位PFS同样仅有2.1~7.6个月。在选择性RET抑制剂问世之前，经过凡德他尼、卡博替尼等多激酶抑制剂（MKI）被NCCN指南推荐用于RET融合晚期NSCLC，但是其“脱靶效应”使得药物耐受性差，药物减量率高达23%~79%，停药率为6%~21%，因此很难达到最佳RET抑制的血浆浓度， ORR约18%~47%，中位PFS约2.2~7.3个月。因此，晚期RET融合NSCLC患者存在极大未被满足的临床需求，亟需高效低毒的治疗药物改变其治疗现状。

破局之道，普拉替尼成为RET融合阳性患者强效安全新选择

分子靶向治疗的出现彻底改变了RET融合阳性NSCLC的治疗模式。普拉替尼是一种强效的高选择性RET激酶抑制剂，其注册研究ARROW全球研究开启了RET阳性NSCLC强效靶向治疗新纪元。普拉替尼ORR高达65%，DCR达到93%，疗效优于化疗和MKI历史数据，且不良反应可控，TRAE多为1~2级，耐受性良好，可安全长期应用。基于这些研究结果，普拉替尼于2020年9月5日被FDA批准上市，用于RET融合阳性转移性NSCLC成人患者的治疗，开创了RET融合晚期NSCLC治疗的全新局面。

横空出世，填补中国患者治疗空白

中国患者的数据对于指导中国RET融合阳性晚期NSCLC患者临床实践具有更现实的意义。本次WCLC上报道的中国患者中，普拉替尼治疗的ORR达到56%，DoR尚未达到，6个月DoR率为83%，不论RET融合基因型均可观察到反应，证实普拉替尼为中国RET融合阳性NSCLC患者同样带来高于传统治疗的深度缓解和持久获益。且耐受性良好，疗效和安全性数据与全球人群结果一致，普拉替尼的优秀表现在中国患者中再次得到了印证。普拉替尼作为国家1.1类新药的上市申请已被国家药监局受理并被纳入优先评审。ARROW研究证实普拉替尼是RET融合阳性转移性NSCLC的精准治疗药物。期待普拉替尼早日获批，为中国RET融合阳性NSCLC患者带来治疗希望。

战线前移，普拉替尼一线治疗蓄势待发

基于ARROW研究中后线治疗的优异成绩及研究中初治患者更加出色的疗效数据，普拉替尼一线治疗RET融合阳性进展/转移性NSCLC的AcceleRET Lung Ⅲ期研究已经开展。AcceleRET Lung是一项全球开放标签随机Ⅲ期研究，对比普拉替尼和研究者选择铂类为基础化疗一线治疗RET融合阳性NSCLC患者的疗效和安全性（图3）。主要研究终点为PFS，次要终点包括ORR、总生存（OS）、安全性/耐受性、CBR、DoR和DCR，以及颅内进展时间、颅内ORR、生活质量和药代动力学。研究计划在26个国家招募250名患者，中国也参与其中。

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图3. AcceleRET Lung研究设计

AcceleRET Lung Ⅲ期研究将进一步验证普拉替尼对比标准化疗±免疫治疗的疗效，夯实普拉替尼在RET融合阳性NSCLC中的优选治疗地位。百舸争流，奋楫者先，普拉替尼将加速前线治疗的研究步伐，带领RET融合患者共享久违曙光。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa

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