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【JCO】对于高龄初诊DLBCL患者，R-miniCHOP基础上添加来那度胺能增效吗？

2021年02月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高龄弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者多因合并症和脏器功能原因无法耐药最佳疗效治疗方案，在提高该类患者疗效的同时需要权衡其耐受性，保障其生活质量。利妥昔单抗（R）联合mini-CHOP目前被推荐用于高龄DLBCL患者，2年总生存（OS）率为50%～65%。如何在保证安全性的前提下进一步提高这类患者的预后是目前需要探索的临床问题。SENIOR试验是一项多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在探索R-miniCHOP+/-来那度胺在高龄DLBCL患者中的疗效及安全性，其结果近日发表在JCO杂志。

研究背景

DLBCL是淋巴瘤最常见的亚型，其发病率随着年龄的增长呈稳定增加趋势；年龄＞70岁的患者约占40%。抗CD20单克隆抗体联合化疗提高了初诊DLBCL患者的疗效，但老年患者预后明显不如年轻患者。利妥昔单抗或ofatumumab联合mini-CHOP由于其良好的安全性及疗效，目前已成为高龄（≥80岁）初诊DLBCL患者的标准治疗方案。已有研究证实DLBCL中ABC亚型的占比随着发病年龄的增长呈增加趋势，如何改善ABC亚型DLBCL患者的不良预后成为近年来研究热点，该需求在高龄DLBCL患者中更为迫切。

来那度胺是一种口服免疫调节剂，在B细胞淋巴瘤中具有复杂且多效的免疫调剂和抗肿瘤活性。既往有研究显示来那度胺联合R-CHOP（R2-CHOP）可改善ABC亚型DLBCL患者的不良预后且安全性良好。基于前述内容，有研究者设计了一项开放标签、随机、多中心Ⅲ期临床研究，以评估R2-miniCHOP vs R-miniCHOP方案在≥80岁初诊DLBCL患者中的疗效与安全性。

研究方法

该研究纳入的为≥80岁初诊CD20+DLBCL、国际预后指数（IPI）积分≥1分、ECOG评分≤2分的患者，排除了中枢神经系统（CNS）或脑膜受累、心脏功能不全及肾功能不全（肌酐清除率＜40ml/min）的患者。符合条件的患者1:1随机分配至R2-miniCHOP或R-miniCHOP方案组，每21d为1周期、共治疗6周期。根据CD10阳性表达的情况和年龄（≤85岁和＞85岁）对患者进行分层。所有患者均在第1周期前接受长春新碱（1mg IV -7d）和口服泼尼松（60mg/m²/d，-7d至-1d）预治疗。R-MiniCHOP方案具体剂量为R 375 mg/m² IV d1（第1周期），1400 mg IH d1（第2-6周期），阿霉素25mg/m² IV d1，环磷酰胺400 mg/m² IV d1，长春新碱1 mg IV d1，泼尼松40mg/m² PO d1-5。R2-miniCHOP方案在R-miniCHOP基础上联合来那度胺具体剂量为10mg PO/d d1-14，同时予以阿司匹林预防静脉血栓的形成。

中心实验室回顾性对可分析患者的组织样本进行Lymph2CX分子分析，以区分其细胞起源（COO）（即GCB，ABC和未分类）。由中心审查平台基于Hans’的免疫组织化学（IHC）分类（CD10，BCL6和MUM1）进行回顾性分析，以定义GCB和非GCB亚型。

主要研究终点为意向治疗（ITT）人群的OS；次要研究终点为无进展生存期（PFS），无事件生存期（EFS），达到完全缓解/未证实完全缓解（CR/uCR）患者的缓解持续时间（DOR），治疗结束时总有效率（ORR），R2-miniCHOP在依据IHC分类的GCB/non-GCB亚型患者中疗效差异。

研究结果

该研究从2014年8月20日至2017年9月13日共招募249例患者，1:1随机分配至R-miniCHOP组（N=127）,R2-miniCHOP组（N=122），两组患者基线特征详见表1。该研究中共212例（85%）DLBCL患者可根据IHC分类，其中55%的non-GCB亚型，使用R-miniCHOP治疗的为62例、R2-miniCHOP治疗的为55例；154例患者可根据Lymph2CX分子分析确定COO，其中ABC亚型患者共71例，使用R-miniCHOP治疗的为38例、R2-miniCHOP治疗的为33例。ITT人群中最终接受治疗的患者R-miniCHOP组（N=100）,R2-miniCHOP组（N=101）；从诊断到接受治疗的中位时间在两组患者中分别为33d和35d。

表1：两组患者基线特征情况

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中位随访25.1个月，ITT人群分析显示两组患者OS无显著差异（HR，0.99；95%CI，0.65～1.5；P=0.98）（图1）。R-miniCHOP和R2-miniCHOP组患者2年OS率分别为66%和65.7%。所有接受治疗的患者中，R-miniCHOP组有42例患者死亡（29例死于本病进展）、R2-miniCHOP组有43例患者死亡（24例死于本病进展）。R-miniCHOP和R2-miniCHOP组患者2年PFS率分别为56.2%和54.8%（P=0.89），2年EFS率分别为50.7%和53.1%（P=0.70），均无统计学差异。中位DOR在R-miniCHOP和R2-miniCHOP组中分别为未达到 vs 36个月（P=0.34）。研究者评估的治疗结束时的ORR在R-miniCHOP和R2-miniCHOP组患者中分别为73%和82%，两组患者中的CR/CRu率分别为53%和58%。

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图1：ITT人群中两个治疗组的PFS和OS情况

该研究中可评估安全性的患者共241例（R-miniCHOP组为124例、R2-miniCHOP组为117例）。R-miniCHOP和R2-miniCHOP组患者中分别有70%和86%的患者出现了任意级别的不良事件（AE），其中R2-miniCHOP组患者出现≥1种3-4级AE患者的比例更高，其中最显著的3-4级AE为中性粒细胞绝对值减少（32% vs 18%,P=0.01）。深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）在R2-miniCHOP组患者中的发生率分别为5.1%和6%；而在R-miniCHOP组患者中有1例患者发生PE、无DVT的发生。其中R2-miniCHOP组发生PE的患者中有3例未常规进行静脉血栓的预防。原发第二恶性肿瘤（SPM）的发生率在R-miniCHOP和R2-miniCHOP组患者中分别为6.5%和9%。

单因素分析结果显示，IPI积分、分期、白蛋白（ALB）水平和淋巴细胞计数与患者生存情况相关；而乳酸脱氢酶（LDH）水平、年龄（＞85或＜85岁），单核细胞计数与患者生存情况不相关；老年人体能和营养状态评估工具，IADL评分＜4和MNA评分＜12分均与患者不良预后相关。另外COO分型和Hans’算法分类的不同亚型不能预测该研究整体患者和接受治疗患者的生存情况。同样CD10表达情况也不能预测该研究整体患者和接受治疗患者的生存情况。在由Lymh2CX分子定义的亚组患者中，ABC亚型与患者不良预后相关；但在ABC亚型患者中没有观察到因治疗方案不同而导致的生存差异（图2）。多因素分析包含了IPI积分、ALB水平、淋巴细胞计数和GCB/ABC亚型分类，结果显示仅ALB＜35g/l能预测该研究整体患者和接受治疗患者的OS（表2）。

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图2：基于IHC的Hans’分类和Lymph2CX分子分型的COO分类与该研究整体患者和接受治疗患者的PFS和OS情况

表2：基于OS的多因素分析结果

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研究结论

SENIOR研究是针对＞80岁初诊DLBCL患者的首项前瞻性、III期临床试验；来那度胺添加到标准R-miniCHOP方案中并不改善高龄初诊DLBCL患者的OS，无论GCB/ABC状态如何，而且会增加患者的AE。皮下注射利妥昔单抗在高龄DLBCL患者中具有良好的耐受性，且与历史R-miniCHOP的数据相比具有相似的疗效。在针对＞80岁DLBCL患者的三个连续的临床试验中，本研究结果证实了R-miniCHOP方案使得该类患者的2年OS率从59%提升至66%。针对高龄DLBCL，尚需新的治疗策略来进一步改善其预后。

参考文献

Lucie Oberic , Frederic Peyrade , Mathieu Puyade,et al. Subcutaneous Rituximab-MiniCHOP Compared With Subcutaneous Rituximab-MiniCHOP Plus Lenalidomide in Diffuse Large B-Cell Lymphoma for Patients Age 80 Years or Older. J Clin Oncol. 2021 Jan 14;JCO2002666.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee