临床研究中有很多比较重要的概念，这些概念的主要目的是为了对分析人群及主要研究终点进行准确定义，从而更加全面和客观的反应药物的疗效及安全性，让研究者对研究的药物有全面的判断，但是，有时候，形形色色的定义把人搞得晕头涨脑。2019年6月，国家食品药品监督管理局(NMPA)发布了《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，对常见研究终点的优点、缺点及定义进行了指导。本期推送，小张将结合本原则及，对临床试验中的常见概念进行总结。
一、主要研究终点的定义
总生存(overall survival，OS)：定义为从随机化到任何因素导致患者死亡的时间，这个地方的死亡指的是全因死亡。OS易于测量且精确。但随访时间较长，通常需较大样本；易受交叉和后续治疗影响；且包括非肿瘤死亡。临床研究中，OS的差异大于多少才能算有临床意义呢？《意见》也给出了大概的指导：在转移性肺鳞癌中，2.5个月以上OS获益被认为具有显著的临床价值，非鳞癌中3.25个月以上的OS获益被认为具有显著的临床价值，目标HR的点估计值通常不高于0.80。笔者认为，这点也要具体问题具体分析，如在ALK阳性的患者，中位OS在已经超过5年，3个月左右的提高很难具有说服力，而在驱动突变阴性的患者，3个月左右的提高可能更具有临床意义。
客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)：定义为完全缓解（complete response，CR）与部分缓解（partial response，PR）的比例之和，ORR不包括疾病稳定（stable disease，SD），排除了疾病自然病程的影响，相比疾病控制率（DCR），ORR可更可靠反映药物的抗肿瘤活性，是单臂的II期临床试验常用替代终点。
响应持续时间(duration of response，DOR)：定义为肿瘤第一次评估为客观缓解至第一次评估为PD或PD前任何原因死亡的时间，反映了ORR的持续时间。因此，DOR包括两类终点事件，即进展及死亡。
无进展生存(progression free survival，PFS)：定义为从随机化至出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，是OS的替代终点。基于PFS计算的样本含量通常更小，此外，PFS包括了任何原因导致的死亡，与OS相关性更高，且不受后续治疗影响，是随机对照设计临床试验最常用的替代终点。但是，PFS的获益不总能转化为总生存获益，且PFS的测量基于RECIST标准，往往带有一定的主观因素，为非精确测量，评价可存偏倚，特别是在开放标签试验中(因此，在非盲法评估的临床试验中，采用独立评审委员会评估的PFS应当更加合理)；不同试验可有不同的评估间隔，结果受评估间隔影响，需频繁影像学评估。
至疾病进展时间(time to progression，TTP)：定义为从随机化至出现肿瘤客观进展的时间，不包括死亡。TTP能精确反映治疗带来的近期生存获益，由于排除了死亡，TTP对治疗临床获益的相关性差于PFS和TTF。TTP较PFS能更加客观体现药物的抗肿瘤作用
至治疗失败时间(time to failure，TTF)：定义为从随机化至治疗失败或退出试验的时间，退出试验的原因可为患者要求、疾病进展、死亡或不良事件等。与PFS相比，TTF覆盖了非疾病进展导致的退出，并可包括疾病进展后的继续治疗，是综合的临床终点。因TTF不能充分将药物的疗效和耐受性等因素区分，当前，不常用于抗肿瘤药物确证性研究的主要研究终点。
TTP、PFS和TTF结果的判定均受访视间隔设计和试验质量的影响，如由失访或在研究期间未观察到终点事件而产生的删失和截尾值过多，将影响以上终点结果的分析。TTP和PFS最大的不同是：是否包含死亡患者，而TTP与TTF的最大不同是：是否将因不良反应导致退出的患者纳入分析，即TTP仅仅包含疾病进展，是单一终点，而TTF相当于是复合终点。
二、主要分析集的定义
在进行数据的统计分析之前，需要对疗效及安全性的分析人群进行定义并在数据分析时按照这一定义进行数据的分析，常见的数据分析集如下：
意向性分析(intention-to-treat population，ITT)：即所谓的ITT分析，该分析集纳入了所有随机化后的患者。这里需要注意的是，如果某患者随机到了A组，那后续的ITT分析该患者必须一直在A组，哪怕他接受的是B组的治疗，或者没有接受任何治疗。这看起来有点匪夷所思。其实，这样做最重要的目的就是保持两组之间的基线特点均衡可比，通过随机化，将除了研究因素以外的其他变量完全均衡和匹配掉，从而充分观察干预效果，而as treated 集则是根据患者实际接受的治疗进行数据分析。对于单臂研究，ITT的概念通常并不经常涉及，一般情况下是指所有入组的患者(一般以签署知情同意书为依据)。
全分析集(full analysis set， FAS集)：是ITT集的子集，部分研究称为修订后ITT(modified ITT，mITT)分析，他是指对所有随机化受试者的数据做最少和公正的剔除之后所得到的数据集，保持原始数据集的完整性，减少偏倚，但是目前缺乏有关这一问题的共识。在ICH E9中，描述了只有在一些特定的原因下，可能导致受试者被排除在全分析集之外，包括(1)不满足主要入排标准；(2)没有用过一次药；(3)在进行随机化后没有任何数据。FAS可以作为主要分析集。
符合方案集分析(per- protocol analysis，PP集)：是FAS集的一个子集，指受试者在入排标准、接受治疗、主要指标测量等方面不存在严重方案违背，它只对依从了干预措施的研究对象进行分析。个人认为，FAS集与PP集不存在太大的差异，因此，很多研究将FAS分析或PP分析二选一，与ITT分析一起报道。
ITT分析与PP分析/FAS分析有何差异呢？我们知道，PP分析/FAS分析剔除了早期失访的患者，而这部分患者的疗效通常来说较差，即依从性差的研究对象往往有着较高的结局事件发生风险，因此ITT分析的结果一般偏于保守，而PP分析/FAS分析偏于乐观，为什么会这样呢？举个例子：如某患者A入组后，接受治疗药物15天后撤回知情同意书，退出试验，那么这例患者可以纳入ITT分析，而在FAS分析时则可能被排除，因为患者无任何可用的疗效数据，而退出的原因是什么呢？我们知道，如果一款药物能迅速改善患者症状且未出现严重不良反应，患者退出临床试验并不符合逻辑，通常，这部分患者退出临床试验的原因有二：其一是不良反应太大，难以继续坚持，其二是短期内症状缓解不明显，患者丧失信心，前者有可能导致频繁给药中断、延期甚至永久性终止，后者则提示有可能缺乏早期客观响应，而这这些因素均可能影响后续的疗效，这就是为什么说依从性差的研究对象往往有着较高的结局事件发生风险的原因。因此，研究通常会将两者同时报道。而对于一项设计严谨、执行质量较高的临床试验来说，ITT分析和PP分析/FAS分析不会有太大的差异，因此，所得结论可以互相验证。如果两者之间差异较大，则需要仔细寻找原因。
需要特别注意的是，如果将患者从某个分析集中剔除，一定要有充分的理由，一般是由研究者、申办方及统计师商议好共同决定，且对于盲法设计的研究，一定是在揭盲前，揭盲前，揭盲前(重要的事情说3遍)，因为揭盲后对数据的修改有操纵数据的嫌疑，一般会受到监管部门的质疑(NEJ-009研究惨痛的教训是不是还在眼前)。
总之，撰写系统的统计分析计划是临床试验不可缺少的重要部分，是客观评价药物疗效及安全性的前提，同时也是保证项目不“烂尾”的重要保障。如果没有提前制定的统计分析计划，那么我们可以通过修改主要研究终点、修改分析人群、改变统计分析方法等得到想要得到的任何结果，但显然，这样的结果并不可靠。
PS：本文作者作为临床医生，并非专业统计人员出身，文章也主要是面向临床医生的科普性文章，很多是自己粗浅的理解。如有纰漏，欢迎专业人士批评。
排版编辑：huqin
苏公网安备 32059002004080号
