一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2025年10月17-21日在德国柏林盛大开幕。会议首日，NATALEE研究5年随访数据以LBA形式面向全球学者正式公布。自NATALEE研究首次在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布3年随访数据以来[1,2]，这是其第3次以LBA形式登上全球权威学术会议。
NATALEE研究的主要研究结果及亚组分析重塑了HR+/HER2-早期乳腺癌诊疗格局，为临床评估患者复发风险提供明确的标准，并予以有效的强化辅助治疗方案。既往疗效数据珠玉在前[1,2]，NATALEE研究5年随访数据再次证实了瑞波西利用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的出色疗效[3]：1）历经5年随访，瑞波西利为患者带来了持续、显著的iDFS获益；2）在包括N0伴高危因素在内的各个亚组中获益一致；3）瑞波西利辅助治疗可有效降低患者远处复发转移风险30%，降低5年死亡风险20%。
除了5年随访数据重磅更新之外，NATALEE研究还发布了新辅助化疗（NACT）反应的亚组分析结果，以及基于NATALEE研究数据构建复发风险预测模型的探索性研究。本文特邀中山大学肿瘤防治中心唐军教授点评2025 ESMO会议上NATALEE研究公布的5年随访数据及相关研究结果，传递前沿学术进展，分享临床观点。
中山大学肿瘤防治中心乳腺科书记兼行政主任
中国医促会乳腺癌分会副主委
中国抗癌协会乳腺康复委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤整形分会常委
中国整形美容协会肿瘤整复分会常委
中国南方临床协作组SWOG常委
广东省抗癌肿瘤整形专业委员会主委
广东省医师协会乳腺分会副主委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
MD Anderson 癌症中心高级访问学者
发表SCI论文50余篇，Nature Communication, Molecular Cancer 等。主持国家自然基金5项，省、部级科研立项12项。
NATALEE 5年数据：瑞波西利为HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来长期显著获益
NATALEE研究经55.4个月的随访，意向治疗（ITT）人群中，瑞波西利组5年iDFS率为85.5%，对照组为81.0%（HR=0.716，95%CI 0.618-0.829，P<0.0001）[3]，显示瑞波西利为ITT人群带来持续的、长期的显著iDFS获益[3]。
同时，NATALEE 5年随访数据表明，瑞波西利在所有预设亚组中均展现出一致的获益。在N0亚组中，瑞波西利组相较安慰剂组的5年iDFS率分别为90.3% vs 84.6%（HR=0.606，95%CI 0.372-0.986），5年iDFS率绝对获益达5.7%；表明瑞波西利可为广泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者带来持久、显著的iDFS获益。
值得注意的是，NATALEE研究中，无论瑞波西利组还是对照组，多数iDFS事件均为远处转移（包括远处淋巴结转移、脑转移、肺转移、肝转移以及骨转移）。而瑞波西利可有效降低远处转移事件的发生率（瑞波西利组 vs NSAI组：8.1% vs 11.4%）[3]。瑞波西利组和对照组5年无远处转移生存（DDFS）率分别为86.8% vs 82.5%（HR=0.709，95%CI 0.608-0.827），两组5年无远处复发生存（DRFS）率分别为88.4% vs 84.4%（HR=0.699，95%CI 0.594-0.824）[3]。这意味着，瑞波西利可有效降低远处复发、转移风险约30%，从而延缓或避免疾病向不可治愈的转移性疾病发展。
本次NATALEE研究还同步了更新了总生存（OS）数据。在长达5年的随访时间中，瑞波西利组持续降低死亡风险20%（HR=0.800，95%CI 0.637-1.003，单边名义P=0.026），并且两组的OS Kaplan-Meier曲线已经展现出分离趋势[3]。
NATALEE研究5年随访数据再次证实了瑞波西利联合NSAI用于广泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌的出色疗效和可控的安全性。在结束瑞波西利治疗2年后，瑞波西利组相较对照组始终保持着较大的iDFS优势，提示这一联合疗法为患者带来了长期、持续的获益。并且，在长达5年随访期间，瑞波西利可显著降低远处复发、转移风险30%，持续降低死亡风险20%。值得一提的是，NATALEE研究纳入在广泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者（包括N0伴高危因素患者）的情况下，仍能显著降低患者复发风险，并观察到OS获益趋势，这为瑞波西利在临床广泛应用，从而提升患者治愈率提供了信心。基于NATALEE出色的研究结果，2025年5月，瑞波西利已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准NATALEE全人群适应症，为广泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者带来治愈希望。
NACT反应亚组分析：瑞波西利强效改善患者iDFS
既往NATALEE研究曾在国际学术会议上公布了多个亚组分析数据。在II期、III期、N+、N0、不同绝经状态、年轻、老年、不同前序治疗等亚组分析中，瑞波西利均显示出一致的获益[3-7]。本次ESMO再次公布NATALEE研究的另一项亚组分析——新辅助治疗（NACT）反应对HR+/HER2-早期乳腺癌患者使用瑞波西利的临床结局影响（摘要号：366P）[8]。
研究纳入了NATALEE研究中接受过NACT的患者，并评估NACT反应结局对瑞波西利辅助治疗疗效的影响。研究采用复合评分系统，根据从基线到手术时肿瘤大小、淋巴结状态和Ki-67的变化，将患者归类为NACT反应者或无反应者。复合评分总分≥1的患者被视为反应者。iDFS分析采用多变量Cox模型根据地区、绝经状态、淋巴结状态和分期进行分层。
表1 NACT反应的复合评分系统
结果显示，NACT反应组患者相较无反应组患者的基线肿瘤体积更大（T4，18.3% vs 13.4%；T3，32.0% vs 28.1%；T2，44.4% vs 42.0%；T1，4.6% vs 11.6%），淋巴结分期更高（N3，14.5% vs 6.0%；N2，21.5% vs 14.0；N1，50.3% vs 58.7%；N0，10.4% vs 15.3%），绝经前患者比例更高（56.0% vs 47.3%）[8]。瑞波西利组在NACT反应和无反应患者中iDFS获益相似（4年iDFS：86.5% vs 82.4%；HR=0.972，95% CI，0.688-1.372），而 NSAI治疗组，NACT无反应患者获益明显差于NACT反应患者 （HR=0.62，95% CI 0.445-0.864）[8]。
NACT 是早期乳腺癌常见的治疗方案[9,10]。肿块较大，腋窝淋巴结转移，HER-2 阳性，三阴性，有保乳意愿、但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者均是新辅助治疗适用人群[9]。而肿块较大，腋窝淋巴结转移等因素与复发风险升高有关[11,12]。
NATALEE研究亚组分析显示，瑞波西利组中，无论NACT反应状态，两组4年iDFS获益相似，而接受NSAI治疗的患者NACT无反应患者iDFS获益明显差于NACT反应者。这意味着，瑞波西利强化辅助治疗可以有效降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险，即便是NACT无反应者，同样可从这一组合疗法中获益。
这一亚组分析结果同样为临床提出另一个值得思考的问题。瑞波西利联合NSAI可以为NACT无反应人群带来iDFS改善，在这一方案的强效支持下，未来是否可以考虑豁免NACT？这有待进一步的随机对照研究（RCT）探索。
基于NATALEE数据，机器学习模型预测真实世界中未接受CDK4/6抑制剂患者复发风险
自NATALEE研究公布以来，HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗格局已发生了颠覆性的改变[8,9]。多项真实世界研究及RCT研究均证实，符合NATALEE研究入组条件的人群具有更高的复发风险[10,13-15]。为更好正确评估HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险，精准筛选瑞波西利辅助治疗的优势人群，本次ESMO公布了基于NATALEE研究数据构建的复发风险预测的机器学习模型，预测真实世界中未使用CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的远处转移、治疗有效性的情况（摘要号：372P）[16]。
研究将年龄、从诊断到手术的时间、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、ER表达、PR表达、绝经状态、Oncotype DX评分以及Ki-67评分作为风险评估的预测因子，基于美国Flatiron Health数据库中接受单纯辅助内分泌治疗的I-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者数据，构建预测模型。该机器学习模型首先使用NATALEE研究对照组数据验证，再预测在相同变量基础上，增加瑞波西利辅助治疗的效果。使用Harrell一致性指数（C-index）和Brier评分（BS）比较预测结果与实际结果。
结果显示，除年龄外（中位数：64岁 vs 52岁；P<0.001），真实世界中HR+/HER2-早期乳腺癌患者的基线特征和iDFS均与NATALEE研究中对照组的患者相似。该机器学习模型在预测NATALEE研究对照组患者复发风险方面，一致性较好（C-index：0.65；BS：0.06）。在真实世界未接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中，若使用瑞波西利强化辅助治疗，可使4年疾病复发风险降低3.2%[16]。
该研究基于现有的大量真实世界数据构建预测复发风险的模型，展现了未接受CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险，并推测了瑞波西利辅助治疗为这部分患者带来的潜在获益，再次验证了瑞波西利辅助治疗的临床意义与价值。大量真实世界数据已经显示，符合NATALEE标准的HR+/HER2-早期乳腺癌患者相较不符合NATALEE标准的患者复发风险显著更高。这提示临床医生应充分重视患者复发风险的正确评估，并予以充分的辅助治疗策略。
小结
总的来说，本次NATALEE研究5年随访数据再次为瑞波西利辅助治疗提供了坚实的循证证据。在5年长期随访期间，瑞波西利联合NSAI可以为广泛II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者带来长效、持久的获益，并且有效降低远处转移风险30%，持续降低死亡风险20%。并且，仅经过5年随访，瑞波西利OS KM曲线已经展现出获益趋势。在NACT亚组分析数据中，无论NACT反应状态，瑞波西利均能带来iDFS的获益，也启迪未来探索基于CDK4/6抑制剂辅助治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌化疗降阶梯策略。基于美国Flatiron Health数据库和NATALEE研究数据的机器学习模型预测结果，符合NATALEE入组标准的HR+/HER2-早期乳腺癌患者接受瑞波西利辅助治疗可进一步降低复发风险。
自NATALEE研究数据首次披露以来，瑞波西利开创了HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的新标准。随着NATALEE研究及相关探索性研究的发展及临床实践经验的沉淀，瑞波西利将持续为更多HR+HER2-乳腺癌患者有效降低复发风险，助力实现治愈目标。
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审批码KI10055606-115473，有效期为2025-10-19至2026-10-18，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
