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本来都是王者，却联合成青铜——这些联合治疗，一定要避免

2020年10月30日

联合治疗是提高疗效，延缓耐药的常见策略。包括靶向与化疗、靶向与抗血管生成、免疫与化疗及免疫与抗血管生成等方式，均有众多研究且部分研究成果已经改变临床指南和实践。靶向治疗和免疫治疗代表了驱动基因突变阳性和阴性患者最前沿的诊疗进展，是这部分患者治疗策略中的“王者”武器，可一旦不恰当联合，结果就可能令人大跌眼镜，秒变“青铜”。下面，笔者对相关研究进行简要盘点，以期为同行带来些许有用的信息。

一、克唑替尼联合Nivolumab

克唑替尼是第一款被批准用于治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的靶向治疗，而Nivolumab是第一款被批准用于后线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的免疫治疗，两者妥妥是各自领域的王者，可一旦联合，效果如何呢？

CheckMate-370研究是一项I/II期临床研究，探索了两者联合一线治疗携带ALK融合患者的疗效及安全性。该研究中，Nivolumab的给药剂量为240mg，每两周给药一次。研究的主要终点为安全性，次要终点为ORR。在入组13例患者后，研究因安全性问题被提前终止。

在入组的患者汇总后发现，38%的患者出现严重肝脏毒性，并导致2例患者死亡，尽管毒性巨大，但疗效却不增反降，ORR仅仅为38%。在PROFILE-1014研究中，即使克唑替尼单药治疗这部分患者，ORR也达到了74%，如今，两药联合，毒性加倍，效果减半，这样的联合，以后妥妥应该避免。

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部分患者的疗效及安全性

二、克唑替尼联合Pembrolizumab

既然克唑替尼与Nivolumab“八字相冲”，与另外一款明星药物——Pembrolizumab联合治疗效果如何呢？2019年，来自亚拉巴马州的学者在《The Oncologist》杂志发表了克唑替尼联合Pembrolizumab在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性研究，该研究同样因为安全性原因被终止。

这项研究仅仅纳入9例患者，竟有4例患者出现剂量限制性毒性，且毒性同样主要聚焦在肝脏。多数剂量限制性毒性表现为严重的转氨酶升高，部分患者还可以出现严重乏力。基于安全性考虑及患者入组速度较慢，最终，研究被提前终止。

三、阿来替尼联合Atezolizumab

既然一代药物与免疫治疗的联合行不通，那二代ALK-TKI与免疫治疗的联合效果如何呢？

2018年ASCO年会曾公布了阿来替尼联合Atezolizumab一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性的临床研究。这项探索性研究共纳入21例患者，接受标准剂量的阿来替尼联合Atezolizumab。结果发现，全组3度及以上不良反应发生率为66.7%，严重不良反应发生率为33.3%，虽然ORR较高，达到85.7%，但中位PFS仅仅为21.7个月。

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阿来替尼联合Atezolizumab的PFS

在ALEX研究中，单药阿来替尼一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者的中位PFS已经达到34.8个月(研究者评估)，虽然独立评审委员会评估的数据更加保守，但是也达到了26个月左右，3度及以上不良反应发生率为41%。虽然目前尚无法得到确切的结论，但显然，联合Atezolizumab患者的疗效在数据上更差，严重安全事件明显增加。因此，这也并不是一个合理的联合治疗策略。

四、吉非替尼联合Durvalumab

在EGFR这条通路，两者联合效果又如何呢？

10月5日，《British Journal of Cancer》杂志发表了一项I期研究，该研究探索了吉非替尼联合Durvalumab的疗效及安全性。研究共纳入56例患者，吉非替尼和Durvalumab的剂量分别为250mg，每日一次和10mg/kg，每两周一次。研究共纳入56例患者，结果发现，患者的ORR为63.3%，PFS为10.1个月，反应持续时间为9.2个月，这些数据均与吉非替尼单药应用数据相似。但是，研究中，35%的患者因转氨酶升高导致治疗终止。因此，作者在结论中同样认为，吉非替尼和Durvalumab联合具有较大的毒性，且两者联合并未增加患者疗效。

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患者的疗效数据

小结：尽管联合治疗是目前克服耐药，提高疗效的重要治疗策略，但这种联合必须要有充分的理论基础，否则盲目的联合不仅不能带来疗效的提高，反而可能导致患者出现严重不良反应。从目前的数据来看，靶向与免疫联合一线治疗携带相关突变的患者，虽然样本含量不大，但这几项小样本研究却得到了一致的结论：增毒不增效，且安全性问题集中体现在肝脏毒性。这就提示我们，在临床实践中，应当避免将两者进行联合，以确保用药安全。

参考文献

1. 10.1016/j.jtho.2018.02.022

2. 10.1634/theoncologist.2020-0034

3. Presented By Dong-Wan Kim at 2018 ASCO Annual Meeting

4. 10.1038/s41416-020-01099-7

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