塞替派是一种烷化剂，目前已被广泛用于多种淋巴造血系统疾病，包括异基因造血干细胞移植预处理、自体造血干细胞移植预处理、原发中枢神经系统淋巴瘤和多种淋巴造血系统疾病的化疗。但是，2019年塞替派在我国重新上市之后，临床医生用药经验较少。基于塞替派目前在我国临床应用的结果，结合国内外相关文献报道，共识专家组成员讨论制定了塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识。
近年来，我国淋巴造血系统肿瘤发病率逐年升高，严重危害人民健康。塞替派作为烷化剂类型的化疗药物，已在多种淋巴造血系统疾病中被广泛应用，特别是在重型β地中海贫血患者异基因移植预处理、中枢神经系统疾病自体移植预处理等方面，积累了丰富的临床经验。鉴于塞替派2019年在国内重新上市后，我国血液科医生临床应用经验尚不足，共识专家组参考国内外相关研究结果及循证医学证据，提出了塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中的临床应用建议，旨在规范塞替派的合理应用。
1 塞替派基本信息
1.1 塞替派的作用机制
塞替派是一种烷化剂，分子式为C6H12N3PS，其在生理条件下可形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒性作用。塞替派通过鸟嘌呤碱基与DNA双链交联，导致DNA不可修复性损伤，从而阻止DNA、RNA和蛋白合成，是一种细胞周期非特异性药物。
1.2 塞替派的药代动力学
塞替派不易被消化道吸收，注射后广泛分布在各组织内。其蛋白结合率为10%~20%，表观分布容积为0.3~1.6 L/kg，可以很好地透过血脑屏障。塞替派通过肝脏细胞色素P450系统进行代谢，主要代谢产物为四乙烯五胺（TEPA），通过尿液排出，其中<2%以原形形式排出。塞替派的半衰期为1.5~4.1 h，其代谢产物TEPA的半衰期更长，为4~17 h。
2 塞替派的临床应用及关键研究
目前塞替派已被用于多种淋巴造血系统疾病的治疗，包括异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理、自体造血干细胞移植（auto-HSCT）预处理、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和多种淋巴造血系统疾病的化疗等。
2.1 allo-HSCT预处理
allo-HSCT是多种血液系统疾病的有效治疗手段，特别是重型地中海贫血、急性白血病等。大量研究显示含有塞替派的预处理方案在上述血液系统疾病治疗中具有良好的有效性及安全性。
β地中海贫血是最常见的遗传性贫血，因编码血红蛋白β链的基因缺陷，导致血红蛋白β链合成障碍，进而引起珠蛋白合成障碍性贫血。输血依赖的β地中海贫血患者表现为严重贫血、输血依赖，常伴有骨骼发育异常、反复感染、脾大、出血倾向、皮肤溃疡、铁过载等。常规处理措施对控制以上症状效果不佳，allo-HSCT是目前重型β地中海贫血最主要的治疗手段，90%以上儿童患者可通过allo-HSCT获得治愈。白消安联合环磷酰胺作为造血干细胞移植前预处理方案，已有多年临床应用的经验，但该方案存在植入失败率较高等风险。有研究显示，17岁以下的Lucarelli 1度、2度β地中海贫血患者在应用白消安联合环磷酰胺预处理的基础上增加塞替派（10 mg/kg）后，患者总生存率高达97%，植入失败率仅为8%，较历史数据明显改善[1]。2007年一项研究采用含有塞替派的减低强度预处理（RIC）方案治疗Lucarelli 3度β地中海贫血儿童患者，结果显示，加入塞替派可明显降低急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率[2]。2012年我国学者报道，82例重型β地中海贫血患者采用NF-08-TM（白消安、氟达拉滨、环磷酰胺、塞替派）预处理方案治疗，植入失败率仅为1.9%，3年总生存率为92.3%。该研究还显示，将上述方案用于移植前预处理，同胞供者与无关供者移植可获得相似疗效[3]。一项由国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）主导的多中心地中海贫血allo-HSCT研究结果显示，NF-08-TM方案具有明显的优势[4]。在一项采用含塞替派（505例）和不含塞替派（81例）NF-08-TM方案移植治疗地中海贫血的研究中，植入失败率分别为2.2%和5.0%（P=0.059），含塞替派预处理方案移植的优势已显现。实际上，20世纪90年代相关研究就已证明塞替派促进了allo-HSCT的植入[5]。
大剂量白消安联合环磷酰胺和全身照射（TBI）是急性白血病患者allo-HSCT中最常用的预处理方案，但上述预处理移植相关死亡率高，植入成功率不尽如人意。很多研究探索了含有塞替派的预处理方案的效果，其中TBF（塞替派、白消安、氟达拉滨）方案是目前较为常用的预处理方案。2020年一项研究长期随访了253例进行allo-HSCT的急性髓系白血病患者，相对于白消安联合氟达拉滨（BF）预处理方案，采用TBF方案预处理可显著降低5年累积复发率（15%比30%，P=0.004）并提高5年生存率（68%比51%，P=0.002）[6]。近年来，单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）应用逐渐增多，使更多患者获得了移植机会。2019年一项全球多中心回顾性研究显示，100例接受haplo-HSCT治疗的急性髓系白血病患者均采用TBF方案预处理，2年无进展生存率和总生存率分别为67%和71%[7]。
塞替派具有良好的中枢神经系统通透性及更缓和的骨髓抑制不良反应，该药已在急性淋巴细胞白血病移植前预处理中得到广泛应用。1999年一项纳入40例儿童急性淋巴细胞白血病的研究结果显示，采用TBI联合塞替派（10 mg/kg）及环磷酰胺（120 mg/kg）方案进行预处理，所有患儿均成功植入，3年无病生存率为65%[8]。2017年一项来自欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）的回顾性研究显示，在成年人急性淋巴细胞白血病预处理中，以塞替派为基础的预处理方案的疗效不劣于传统大剂量环磷酰胺联合TBI方案，180例采用塞替派预处理方案与540例采用环磷酰胺联合TBI预处理方案的患者比较，两组间2年无白血病生存率及总生存率相似[9]。
有文献报道，含塞替派的预处理方案可用于骨髓纤维化、复发难治淋巴瘤、遗传性噬血细胞综合征、镰状细胞病、骨骼石化症等疾病的allo-HSCT中[10,11,12,13,14,15]。
auto-HSCT前预处理是多种淋巴瘤的重要治疗手段，广泛用于一线巩固治疗以及复发患者的挽救治疗。塞替派具有良好的血脑屏障通透性，是PCNSL及其他神经系统肿瘤患者进行auto-HSCT前预处理的首选药物之一。
PCNSL是一种独特的非霍奇金淋巴瘤亚型，仅累及中枢神经系统、眼等部位，无中枢神经系统外病灶。PCNSL的治疗策略包括：（1）包含大剂量甲氨蝶呤联合化疗方案诱导缓解；（2）序贯含有塞替派作为预处理方案的auto-HSCT或全脑放疗进行巩固。近年来，几项大型临床研究结果显示，auto-HSCT在保留PCNSL患者神经功能、改善预后等多个方面具有超越全脑放疗的优势[16,17,18,19]。因此，在欧美国家对于能够耐受auto-HSCT的患者，常接受含有塞替派预处理的auto-HSCT巩固治疗，能与塞替派联合应用的药物包括白消安、卡莫司汀、环磷酰胺等。2007年一项来自德国的Ⅱ期临床研究纳入23例PCNSL患者，其中16例患者通过大剂量甲氨蝶呤治疗获得缓解后，序贯白消安-塞替派方案预处理（白消安每天4 mg/kg×4 d，塞替派每天5 mg/kg×2 d）及auto-HSCT，2年总生存率为61%，2例患者移植期间死于感染[20]。一项来自欧洲的大型随机对照研究IELSG32纳入118例通过前期化疗获得缓解的PCNSL患者，随机分为全脑放疗组（59例）和auto-HSCT组（59例）。结果显示auto-HSCT组的2年总生存率为77%，虽然与全脑放疗组生存差异无统计学意义，但神经系统不良反应发生率明显降低。该研究采用卡莫司汀联合塞替派作为预处理方案，其中卡莫司汀每天400 mg/m2×1 d，塞替派每12 h 5 mg/kg ×2 d[21]。2019年法国一项随机对照研究也得出类似结果，140例PCNSL患者接受R-MBVP（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、依托泊苷、卡莫司汀、泼尼松）序贯R-AraC（利妥昔单抗、阿糖胞苷）方案诱导化疗，获得缓解的患者按1∶1随机分为放疗组和auto-HSCT组。auto-HSCT组2年无进展生存率高达87%，高于放疗组的63%（P=0.005）。auto-HSCT组患者的认知功能有不同程度提高，放疗组患者的认知能力明显下降。该研究采用TBC方案，其中塞替派250 mg/m2×3 d，白消安8 mg/kg（分3 d给药），环磷酰胺每天60 mg/kg×2 d[19]。一项加拿大的临床研究探索了减低强度含有塞替派预处理方案的可行性，该研究的移植预处理方案仅保留白消安及塞替派（塞替派300 mg/m2×2 d，白消安3.2 mg/kg×3 d），38例PCNSL患者3年总生存率为83.8%[18]。
近年来在淋巴瘤auto-HSCT中，含塞替派的预处理方案也显示出了良好的安全性和疗效。2016年，来自EBMT的一项回顾性研究比较了含塞替派的预处理方案与传统BEAM预处理方案在淋巴瘤auto-HSCT中的疗效。该研究分析了2003年至2011年间535例以塞替派作为预处理方案的患者，同时选择1031例采用BEAM方案的患者作为对照。涉及病种包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。与塞替派联合的预处理药物包括卡莫司汀、美法仑、白消安等。结果显示，两种预处理方案均有很好的安全性，塞替派组的1年无复发死亡率为2%，BEAM组为4%；两组间无进展生存、总生存差异均无统计学意义[22]。
神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，其中高危病例预后差，是儿童实体瘤领域面临的主要挑战，治疗手段包括标准剂量的化疗、手术、放疗、造血干细胞移植和达妥昔单抗（dinutuximab）免疫治疗。2019年法国Gustave Roussy肿瘤研究所报道了预处理方案含有塞替派和白消安-美法仑的双次移植治疗对极高危神经母细胞瘤的疗效。该研究回顾性分析了2004年至2011年间26例接受双次移植的患者资料，中位诊断年龄为4.4岁（1~15.9岁），所有病例均有转移灶。研究结果显示移植相关不良反应可控，主要并发症为肝窦阻塞综合征，发生在白消安-美法仑应用之后。3年无事件生存率为37.3%。其中塞替派的用量为每天300 mg/m2×3 d[23]。2019年欧洲另一项研究对17例复发难治神经母细胞瘤儿童患者进行了造血干细胞移植，采用TMT预处理方案，具体为苏消安（treosulfan）每天10 g/m2×3 d，美法仑每天70 mg/m2×2 d，塞替派每天10 mg/kg×1 d。该方案在原发耐药患者中取得了很好的疗效，这部分患者的48个月总生存率为100%。所有患者对TMT方案耐受良好[24]。
2.3 PCNSL
塞替派与甲氨蝶呤、阿糖胞苷等多种具有良好血脑屏障通透性药物组成的MATRix方案在PCNSL的诱导治疗中显示出良好的抗肿瘤效果。一项来自国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的Ⅲ期临床对照研究比较了MA（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）方案、R-MA（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、阿糖胞苷）方案及MATRix（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）方案在初治PCNSL患者中的疗效。227例患者纳入研究，3组的完全缓解率分别为23%、30%和49%。中位随访30个月，2年总生存率分别为42%、56%和69%；MATRix组显示出明显的疗效优势，与此同时，强化疗带来了更明显的血液学不良反应；该方案的塞替派用量为30 mg/m2[25]。作为一种广谱的抗肿瘤药物，塞替派已被广泛应用于膀胱癌、乳腺癌、癌性胸腔积液、卵巢癌等的治疗。由于塞替派在国内应用刚刚起步，更多临床效果有待进一步研究。
3 塞替派的不良反应及用药注意事项
3.1 塞替派常见不良反应
胃肠道不良反应表现为呕吐、腹泻、黏膜炎、消化道出血等；血液系统不良反应表现为骨髓抑制、骨髓坏死；肝脏不良反应表现为氨基转移酶升高、胆红素升高、肝静脉闭塞性疾病；中枢神经系统不良反应表现为脑病、颅内出血、癫痫发作、蛛网膜下腔出血、头痛、情感淡漠、意识障碍等，神经系统不良反应在大剂量给药时更易出现；皮肤不良反应表现为部分患者可能出现药物变态反应，严重者可出现Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等；感染包括肺炎、巨细胞病毒感染等；继发第二肿瘤。
3.2 塞替派用药注意事项
用药期间，每周应定期检查患者外周血血象及肝、肾功能，停药后3周内应继续进行相应检查，以防出现持续的骨髓抑制；患者肝、肾功能不全时，应给予较低的剂量（详见4.4药物剂量调整部分）；在白血病、淋巴瘤患者中，可给予大量补液、碱化尿液及别嘌呤醇，以防尿酸性肾病或高尿酸血症发生；尽量减少与其他烷化剂联合使用，避免同时接受放疗。
4 塞替派的推荐治疗剂量及剂量调整
4.1 allo-HSCT预处理
儿童重型β地中海贫血采用NF-08-TM方案：环磷酰胺每天55 mg/kg，-10、-9天；氟达拉滨每天40 mg/m2，-8天至-5天；塞替派每天10 mg/kg，-5天；白消安3.2~3.6 mg/kg，-8天至-6天[3]。
急性白血病采用TBF方案：塞替派每天5 mg/kg，-6、-5天；白消安每天3.2 mg/kg，-4天至-2天；氟达拉滨每天50 mg/m2，-4天至-2天[6]。
4.2 PCNSL的auto-HSCT预处理
方案1：卡莫司汀每天400 mg/m2，-6天；塞替派每12 h 5 mg/kg，-5、-4天[21]。方案2：塞替派每天250 mg/m2，-9天至-7天；白消安每天3.2 mg/kg，-6天至-4天；环磷酰胺每天60 mg/kg，-3、-2天[16]。方案3：塞替派每天300 mg/m2，-6、-5天，白消安每天3.2 mg/kg，-4天至-2天[18]。
4.3 PCNSL诱导化疗方案
MATRix方案：甲氨蝶呤3.5 g/m2，4 h输注，第1天；阿糖胞苷2.0 g/m2，每12 h 1次，1 h输注，第2、3天；利妥昔单抗375 mg/m2，-5、0天；塞替派30 mg/m2，30 min输注，第4天。每21 d为1个疗程[26]。
4.4 肝、肾功能不全患者的剂量调整
塞替派经过肝脏代谢，对于中度肝功能不全（胆红素水平为1.5~3.0倍正常上限）或重度肝功能不全（胆红素水平高于3.0倍正常上限）患者，塞替派的血药浓度增加，应密切关注相关不良反应。肾功能受损患者的塞替派及其代谢产物排泄减少，导致血药浓度增加，应用中应酌情减量，并密切监测。
5 塞替派的药物配伍禁忌及其他注意事项
配伍禁忌：CYP3A4诱导剂会降低塞替派血药浓度，CYP3A4抑制剂会增加塞替派血药浓度，因此不推荐塞替派与CYP3A4强效诱导剂或抑制剂联用。重症地中海贫血患者经常在移植前使用去铁胺祛铁治疗，因去铁胺存在骨髓抑制作用，不建议塞替派与去铁胺联合使用。不建议在使用塞替派期间接种减毒活疫苗。
塞替派具有致畸作用，妊娠初期的3个月应避免使用此药，因其有致突变或致畸胎作用，可能导致胎儿死亡或先天性畸形。女性患者在治疗期间和停药后至少6个月内应进行避孕，同时应避免哺乳。建议男性患者在治疗期间和停药后至少1年内应避免性伴侣怀孕。
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