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王营：EGFR+晚期肺腺鳞癌多线治疗1例

2020年08月24日

作者：王营-锦州医科大学附属第一医院

来源：肿瘤资讯

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病例解读

该患者为晚期EGFR敏感突变型肺腺鳞癌，治疗过程中根据指南推荐进行规范诊疗。在出现疾病进展耐药时通过再活检明确耐药后的基因状态及耐药机制，为后线治疗方案的选择提供了依据。在肺部及肝脏病灶控制良好、肾上腺出现寡进展的情况下，局部治疗及时介入，取得了良好的治疗效果。虽然该患者在末线采用了免疫、化疗及抗血管药物的联合治疗方案，但并没有带来生存获益，病情迅速进展，最终临床死亡，获得了3.5年的OS。针对该病例的治疗过程，笔者就以下几点阐述自己的思考与体会：

1.关于病理诊断：本例患者初始诊断与治疗于外院进行，肾上腺穿刺活检病理提示腺癌，未表明组织来源。免疫组化结果如下：CK5/6(-)，P63(-)，CK7(-)，CK8/18（+），TTF-1(-)，CK20(-)，NapsinA(-)，Vimentin（±），CD56(-)，EMA（±），CEA（±）。但是，患者后续于我院进行的两次肝脏穿刺活检均提示肝转移性腺鳞癌，结合免疫组化结果，符合肺来源。免疫组化结果如下：CK19（+），CD10(-)，AFP(-)，CK7(+)，TTF-1(部分+)，NapsinA(部分+)，P40(部分+),CK5/6(部分+)，CDX-2(-)，CK18（弱+），CK8（+）。该患者与初始诊断病理类型不符的原因，考虑为穿刺小标本的局限性、肿瘤的异质性导致，但亦不除外EGFR-TKI治疗后发生的病理类型转化，查阅相关文献，目前尚未有腺癌转化为腺鳞癌的相关研究，因此笔者更倾向该患者的初始病理类型即为肺腺鳞癌。

2.关于肺腺鳞癌：肺腺鳞癌是肺癌的一种罕见的组织亚型，占总体肺癌的0.4％～4％，男性多于女性，患者平均年龄为60岁（40-70岁），近年来年轻趋势较明显。肺腺鳞癌是一种特殊类型的非小细胞肺癌，指在同一肿瘤组织内有明确的腺癌和鳞癌的组织结构并存。根据WHO新分类，肿瘤必须含至少10%的腺癌或鳞癌成分才能诊断为腺鳞癌。与腺癌和鳞癌比较，肺腺鳞癌具有不同的临床特征和生物学行为，其侵袭性强、恶性程度高、预后较差。

3.关于肺腺鳞癌与EGFR：目前，肺腺鳞癌患者EGFR的突变率在不同研究中结果不同，日本学者报道ASC患者EGFR突变率为15% （4/26），韩国学者报道ASC患者EGFR突变率为44%（11/25），而我国学者的研究结果表明ASC患者EGFR突变率高达50.8%（67/132）。同时，研究结果显示，对于存在EGFR敏感突变的ASC患者，接受EGFR-TKI治疗能明显延长患者无进展时间。本例患者基因检测结果提示存在EGFR 19del，在治疗中无论是一代还是三代EGFR-TKIs，均给患者带来了很好的生存获益，显著改善患者生活质量。但该患者同时合并TP53、PIK3CA等基因共突变，共突变使EGFR突变患者临床呈现异质性，同时也是获得性耐药的重要原因，提示EGFR-TKIs疗效差、预后不良。因此，对于EGFR-TKI治疗耐药者应进行更全面的基因检测，并据此制定治疗策略。联合治疗比如EGFR-TKI与抗血管生成药物的联合，对共突变患者的肿瘤生物学行为的影响可能更加深远。

4. 关于EGFR（+）与PD-L1表达及免疫治疗：EXPRESS研究结果显示，真实世界中EGFR（+）的患者PD-L1的表达率仅占半数，而高表达的患者不到15%。本例患者在一代TKI耐药后行NGS检测，结果提示EGFR（+）且PD-L1表达为80%，这可能与患者接受TKI治疗、PI3K/AKT等通路上调了PD-L1的表达有关，因此，总体认为该病例是一个“冷肿瘤”，免疫治疗获益是有限的。同时，研究结果显示EGFR（+）患者的免疫微环境为沙漠型，与PD-L1低表达、TMB较低、CD8+ TILs浸润少有关。多项研究结果（CheckMate057、Keynote010、Poplar、OKA）证实，免疫单药二线治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者并不优于化疗。那么，是否所有EGFR（+）的患者均是免疫治疗的禁区呢？IMpower 150研究的结论，似乎给出了另外一个答案：贝伐单抗+Atezolizumab+化疗组（ABCP）可延长EGFR/ALK+患者的生存期。对于EGFR敏感突变患者，发生EGFR-TKI耐药后可能会使用免疫治疗。但笔者更倾向于在后线使用免疫联合治疗的策略，包括免疫与化疗、抗血管药物以及免疫的联合等模式。目前，在免疫治疗如火如荼的时代，几乎所有患者都将免疫治疗当成“神药”，视为“救命稻草”一般，尤其是对于PD-L1高表达的患者，无论如何都要在生命结束前使用免疫治疗，方能无憾。但是，在临床治疗中，对于EGFR（+）患者的免疫治疗，我们更需要理性与谨慎，应考虑多种因素，包括突变类型、治疗时机、患者选择、联合方案等等。

5.关于局部治疗在NSCLC全程管理中的价值：对于肿瘤的全程管理，虽然全身治疗是基础，但局部治疗亦扮演非常重要的角色，包括手术、放疗及介入治疗等。为了更好的指导后续治疗，最新CSCO指南将EGFR-TKI耐药后进展模式根据进展部位和是否为寡进展分为两类：寡进展/CNS进展及广泛进展。对于寡进展/CNS进展，Ⅰ级推荐为维持原来的靶向药物+局部治疗。对于该病例，患者在接受三线奥希替尼治疗后，肺部及肝脏病灶PR，但左肾上腺局部进展，经院内MD讨论建议在奥希替尼基础上联合局部治疗。虽然该患者拒绝放疗，但经肾上腺动脉载药微球栓塞后，患者腰腹部疼痛明显缓解，复查提示左肾上腺病灶明显坏死。因此，在发生局部进展时，及时的进行局部治疗是合理有效的选择。

6.关于多次活检及动态基因检测：从全程管理的角度看，对于靶向治疗，多次活检进行动态基因检测对于指导耐药后的精准治疗是非常必要的，只有掌握更全面信息，治疗才能做到更精准。对于免疫治疗，假性进展是独特的进展模式，在NSCLC临床研究中5-8%的患者会发生假性进展，而再活检对于鉴别真假进展至关重要。肿瘤活检组织十分珍贵，因此在检测时应该尽量进行NGS检测。NGS的优势在于其高通量、高灵敏度及检测全面性。在不能获得肿瘤组织时，液体活检也是非常好的补充手段。

总之，肿瘤的治疗手段日新月异，在手术、化疗、放疗三大治疗方式的基础上，靶向治疗遍地开花，免疫治疗如火如荼。随着治疗新药物及治疗新模式的不断涌现，肺癌逐渐成为慢性疾病，晚期肺癌患者的生存期不断延长。一线如何优化治疗方案、后线如何排兵布阵、合理使用手中的武器，使患者获得更长的生存时间、更好的生活质量，需要我们进一步的思考与研究。

责任编辑：Poinko
排版编辑：Poinko