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全身多发骨转移晚期非特指型NSCLC患者，特瑞普利单抗联合局部放疗后明显缓解

2020年03月23日

病例分享：金永龙，青岛大学附属医院·肿瘤放疗科

点评专家：刘希光，青岛大学附属医院·肿瘤放疗科

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占原发性肺癌的85%。中晚期（ⅢB～IV期）NSCLC经综合治疗后，其5年生存率仍较低。目前，国内外基于免疫检查点抑制剂，如细胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡因子配体1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1）的免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中逐渐受到重视。本文介绍1例全身多发骨转移的晚期NSCLC（非特指型）患者一线化疗失败后，经特瑞普利单抗联合局部放疗达到了明显缓解。

金永龙

主治医师博士

青岛大学附属医院·肿瘤放疗科
韩国全北国立大学医院公派留学经历
山东省疼痛医学会青年委员会委员
主持省部级科研项目3项、第一或通讯作者发表SCI论文数篇、CSTRO大会学术论文交流多次

病例介绍

基线情况

患者男性，64岁，因“左背部疼痛40天”就诊。2018年12月20日在青岛市海慈医院行胸部CT示右肺占位改变，不除外恶性肿瘤。患者有吸烟史30余年，20支/日，偶尔饮酒。既往史、家族史无特殊。

入院检查

2018年12月28日就诊于青岛大学附属医院行胸部增强CT示：右肺上叶见团块状软组织密度影，边界欠清，大小约为6.2*3.5cm，左肺下叶多个结节状高密度影，边界清，大者直径约为1.1*1.2cm，右侧肺门、纵隔内见多发肿大淋巴结影，双侧后胸壁及T8、9 胸椎骨质破坏（图1）。2019年01月07日进一步行右肺肿物穿刺活检，病理结果示增生的纤维脂肪组织内低分化恶性肿瘤细胞浸润，免疫组化结果示：CK7（+），TTF-1（-），NapsinA（-），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CD56（-），特殊染色：粘卡（-），诊断为非小细胞肺癌（非特指型）。

初步诊断

右肺上叶低分化非小细胞肺癌（非特指型）、右肺门及纵隔淋巴结转移、双肺转移、双侧胸壁转移、胸腔积液、全身多发骨转移，cT4N2M1 Ⅳ期；ECOG评分 4分，NRS评分 7分。

治疗经过

患者自2019年1月12日至2019年2月15日接受2周期TP方案全身化疗及止痛治疗，具体用法：紫杉醇脂质体（270mg，d1，静滴）+奈达铂（120mg，d1，静滴），q3w；盐酸羟考酮缓释片（40mg，口服，q12h）。2周期化疗后复查胸部CT示：右肺原发灶及转移淋巴结未见明显缩小，右侧胸腔积液较前增多，癌性疼痛较前加重，疗效评估为疾病进展（图1）。

2019年2月26日行右侧胸腔积液穿刺引流术，引流出暗红色血性胸腔积液共约1500ml。送检胸水细胞病理学检查发现恶性肿瘤细胞，进一步基因检测示EGFR/ALK驱动基因阴性（3D-Med/NGS）；PD-L1阳性率50%（Ventana/SP263试剂盒）；肿瘤突变负荷（TMB） 27.42 Muts/Mb（3D-Med/NGS）；微卫星不稳定性：MSS（3D-Med/NGS）（图2）。

基于基因检测结果及国内外研究，经科室病例讨论后，自2019年3月1日开始给予特瑞普利单抗治疗，具体用法：240mg，d1，静滴，q2w。治疗期间，2019年4月4日至2019年5月10日接受骨转移灶外照射放疗，具体放疗方案：6MV-X射线，PTV由95%等剂量曲线包绕，DT 5000cGy/25f/5w（P1，右侧髂骨转移瘤）；DT 5000cGy/25f/5w（P2，颅底及第1颈椎转移瘤）（图3）。

3周期特瑞普利单抗治疗及骨转移灶放疗后，右肺原发灶、后胸壁转移灶、右肺门及纵隔淋巴结较前明显缩小，癌性疼痛明显缓解，双肺上叶见多发斑片影较前相仿。结合查体及辅助检查，疗效评估为部分缓解（图4）。继续给予特瑞普利单抗治疗，具体用法同前，并盐酸羟考酮缓释片逐渐下调剂量为：40mg→20mg→10mg→0mg（口服q12h）。第6、9周期特瑞普利单抗治疗后定期复查，右肺原发灶及转移淋巴结持续稳定，未见新发转移灶，右肺上叶、左侧后胸壁仍有残留肿瘤病灶，疗效评估为疾病稳定（图5）。

为进一步探讨患者PD-1抑制剂耐药可能机制及后续治疗策略，2019年8月16日、11月6日分别行超声引导下的左侧后胸壁病灶及CT引导下的右肺上叶残留病灶穿刺术，活检结果均阴性。目前患者继续接受特瑞普利单抗维持治疗，耐受性良好，病情稳定（图6），未发现治疗相关明显毒副作用。

病史小结

刘希光

主任医师、研究生导师、教授

青岛大学附属医院·肿瘤放疗科
中国医科院肿瘤医院、美国VCU肿瘤中心进修经历
优秀学科带头人、学术带头人
山东省抗癌协会肺癌专业委员会委员
青岛市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会副主任委员
青岛市抗癌协会放疗委员会副主任委员

专家点评

约75%的患者就诊时已处于中晚期，放化疗是传统治疗方法，但是效果并不理想，其５年生存率不超过20%。含铂双药化疗为无驱动基因突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案，其客观缓解率在25～35%，中位总生存期8～10个月，中位无进展生存期4～6个月。对于驱动基因突变的NSCLC患者，靶向治疗在总生存期、无进展生存期方面带来明显获益。但是，继之出现的耐药问题仍不可避免。因此，对于无法手术的中晚期NSCLC患者，探索新的治疗策略是亟需解决的难题。

国内外已有多项临床试验证实PD-1/PD-L1单克隆抗体在晚期NSCLC治疗中的有效性和安全性。此外，基础研究显示免疫检查点抑制剂与放疗存在协同效应：放疗可以直接导致癌细胞以凋亡、坏死和自噬等方式死亡，全面引发免疫细胞对癌细胞的识别，同时放疗可以调节肿瘤微环境，在放疗的过程中，癌细胞表面的PD-L1表达水平会上升，进而增强PD-L1抗体的治疗效果。

本案例中患者在一线治疗中选择了紫杉醇脂质体联合奈达铂的含铂两药联合化疗，2周期化疗后疗效评估为疾病进展。基于上述理论依据及研究报道，并结合患者病例特点，在一线化疗失败后二线治疗中选择了特瑞普利单抗治疗，同时联合了局部骨转移灶（颈椎、髂骨）的外照射放疗，放疗野内病灶基本消失，放疗野外的左侧髂骨转移瘤、左侧后胸壁肿物均显著缩小，并且持续稳定。免疫检查点抑制剂联合放疗的治疗模式对于晚期NSCLC患者的治疗尚不成熟，研究报道尚少，通过本个案报道，以期为晚期非特指型非小细胞肺癌的最佳治疗策略提供临床依据。

责任编辑：Zack
排版编辑：GQ

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