2019年12月7日，由浙江大学医学院附属第二医院和浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主办，《实用肿瘤杂志》协办的“2019年肿瘤药物治疗年终盘点”在西子湖畔杭州举行。本次会议盛邀北京﹑上海﹑南京等地区的多位专家就2019年肿瘤治疗领域取得的进展了进行盘点和梳理。来自复旦大学中山医院的周宇红教授围绕2019年软组织恶性肿瘤治疗进展进行了详细介绍。【肿瘤资讯】特作整理，以供读者参考。
主任医师，博士
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会常委
中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会委员
中华肿瘤学会肿瘤姑息治疗委员会委员
上海市中西医结合学会第一届胰腺病专委会常委
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组秘书
上海市抗癌学会淋巴瘤专业委员会副主任委员
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组秘书
上海市抗癌学会淋巴瘤专业委员会副主任委员
NCCN指南更新
近年来，作为“小肿瘤”的软组织肉瘤在诊断和治疗上取得了较大进展，特别是进入2019年后，指南作了更为频繁的更新。从美国国立综合癌症网络（NCCN）指南来看，软组织肉瘤NCCN指南在2018年仅更新了两版，而2019年则公布了四版。从2018年12月的第一版、2019年2月的第二版到2019年8月的第三版和2019年9月的第四版，软组织肉瘤NCCN指南先后进行了四次更新，其中的最后两版更新相隔时间仅有一个月，更新频率愈来愈快。
新获批的药物
拉罗替尼（Larotrectinib）
第一版更新后的美国NCCN软组织肉瘤指南所提及的第一个药物是拉罗替尼。作为一个泛癌种药物，拉罗替尼主要适用于有神经营养型酪氨酸受体激酶NTRK基因易位的肿瘤。NTRK融合基因在常见肿瘤中的发生率低，但在少见肿瘤尤其是婴儿型纤维肉瘤中，融合基因发生率高达91%～100%。
2018年11月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）快速审批了第一代NTRK抑制剂拉罗替尼用于伴有NTRK融合或易位的实体肿瘤。获批依据来源于Basket中的三项研究结果。研究入组55例患者，研究者评价的客观反应率（ORR)达80%，其中有2例疗效非常好的患者均是肉瘤患者。第1例为双肺广泛转移的多形性未分化肉瘤患者，拉罗替尼治疗3个月及13个月后，双肺病灶快速且持久缩退。第2例为伴NTRK基因融合且耐药的胃肠道间质瘤患者，拉罗替尼治疗后也有理想且持久的疗效。在拉罗替尼获批上市后，2019年第一版NCCN指南就将其纳入伴有NTRK融合基因软组织肉瘤的适应证。
恩曲替尼（Entrectinib）
2019年8月，FDA批准了第二个NTRK抑制剂恩曲替尼。恩曲替尼不仅靶向于NTRK，还作用于ROS1和ALK位点。获批依据来自于4项早期的多中心篮子试验，总计54例伴有NTRK基因易位/融合的患者入组，客观有效率达57%。NTRK作为筛选出的泛瘤种的生物标记物，NTRK抑制剂在部分软组织肉瘤患者中获得了非常好的疗效。因此，2019年第四版NCCN指南直接将恩曲替尼写入到伴有NTRK基因融合的肿瘤治疗选择中，推荐的证据级别为2A级。
瑞戈非尼(Regorafenib)
2019年新写入指南的第二批靶向药物为瑞戈非尼。瑞戈非尼获批写入指南的依据是来自于一项Ⅱ期随机﹑双盲﹑对照研究。研究对象分为4个队列，第1个队列为脂肪肉瘤患者，第2个队列为平滑肌肉瘤患者，第3个队列为滑膜肉瘤患者以及其他肉瘤患者。该研究表明，瑞戈非尼在蒽环类药物治疗失败后可作为二线治疗的标准药物选择之一。除了在脂肪肉瘤队列中，瑞戈非尼与安慰剂组相比，未显示出PFS和OS的获益，因此仅推荐用于在蒽环类药物治疗失败后非脂肪肉瘤的二线治疗药物选择之一。
培唑帕尼（Pazopanib）
同时新写入指南的第二批药物还有小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）培唑帕尼。早在2012年，FDA批准培唑帕尼用于软组织肉瘤。培唑帕尼不仅对脂肪肉瘤，对平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤以及其他肉瘤具有显著的无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益。
2019年美国NCCN指南将培唑帕尼作为孤立性纤维性肿瘤和腺泡状软组织肉瘤的治疗推荐。研究依据来自于孤立性纤维性肿瘤的小样本研究，尽管样本量只有九例患者，但中位PFS为6.2个月。众所周知，在软组织肉瘤中分析单一亚型实属不易，小样本的研究结果也能指导临床，有助于指导特殊亚型患者选择相应的治疗。
腺泡状软组织肉瘤在生物学行为上惰性程度很高，对放﹑化疗抵抗，但转移潜能高。2019年报道的腺泡状软组织肉瘤回顾性研究汇集了14个中心的数据，入组53例患者，比较了培唑帕尼和曲贝替定（Trabectedin）二线治疗的疗效。结果再次证明了腺泡状软组织肉瘤对化疗不敏感，曲贝替定有效率非常低，肿瘤未得到控制甚至出现进展，而培唑帕尼的中位PFS达13.6个月，1年PFS高达59%。基于此，指南将培唑帕尼以2A类级别的推荐纳入腺泡状软组织肉瘤的治疗选择。
帕博利株单抗（Pembrolizumab）
软组织肉瘤的另一重要治疗手段为免疫治疗，其中PD-1单抗帕博利株单抗是免疫治疗代表药物代表之一。
2019年第一版NCCN指南推荐帕博利株单抗作为2B类证据的药物治疗两种特殊亚型软组织肉瘤：腺泡状软组织肉瘤和多形性未分化肉瘤。推荐依据首先是来自于SARC 028研究。该Ⅱ期研究入组40例软组织肉瘤患者，其中10例为多形性未分化肉瘤，其余为平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤（各10例）。亚组分析显示，帕博利株单抗在多形性未分化肉瘤和脂肪肉瘤中的疗效分别达到40%和20%，这些结果似乎提示多形性未分化肉瘤和脂肪肉瘤可能为帕博利株单抗有效的两个亚型。2019年美国肿瘤学会（ASCO）年会报道了SARC028扩展试验的结果：这两种优势亚型各分别增加了30例患者，设定阳性结果为40例患者中如有8例患者有效，即为达到预期疗效。结果显示，在40例多形性未分化肉瘤中，9例患者获得了部分缓解（PR）；但对于去分化脂肪肉瘤，随着例数的增加，疗效却被稀释，有效率仅为10%，所以帕博利株单抗未被NCCN指南作为脂肪肉瘤的治疗推荐。
另外，腺泡状软组织肉瘤是一种发病率低但转移潜能很高的肿瘤。早期来自于MD Anderson一项帕博利株单抗的basket研究，共入组40例软组织肉瘤患者，其中有4例是腺泡状软组织肉瘤，2例达到了PR，2例达到疾病稳定（SD）。达到PR的2例患者疗效持续时间分别为8个月和12个月，这提示腺泡状软组织肉瘤既可以获益于抗血管TKI，也可以获益于帕博利株单抗。
另外，抗血管TKI和PD-1单抗联合用于腺泡状软组织肉瘤的有效率为54.5%，疾病控制率超过80%，这提示联合治疗是未来方向。
总之，免疫检查点抑制剂单药在软组织肉瘤中的疗效较为有限，将来需要寻找更为特异的亚型作为治疗方向，或寻找更好的生物标志物。另外，联合治疗也是未来探索的目标。
帕达替尼（pexidartinib）
腱鞘巨细胞瘤是一种起源于关节和软组织的罕见疾病，具有高度侵袭性，手术创伤很大；因其具有激落刺激因子(CSF-1)过表达，因此也具有高度特异性。根据回顾性研究结果，仅有伊马替尼被批准用于治疗不能手术切除的腱鞘巨细胞瘤。然而，一项随机、多中心、全球性3期研究结果显示，无论是主要研究终点（肿瘤缩退）还是次要研究终点（治疗后患者功能状态的改变、疾病控制时间），新型CSF-1受体（CSF-1R)抑制剂帕达替尼的疗效优于安慰剂。基于此，2019年第三版NCCN指南将帕达替尼作为一类证据推荐治疗腱鞘巨细胞瘤。肿瘤相关巨噬细胞可以降低免疫治疗的疗效，随着未来帕达替尼的上市，可开展帕达替尼和免疫治疗联合治疗的研究。
血小板衍生生长因子（PDGF）单抗
临床前研究发现，肿瘤间质细胞可能会分泌PDGF受体（PDGFR），其导致肿瘤的生长或者血管的新生。2015年ASCO报道的有关奥拉单抗（PDGFR单抗）Ⅱ期研究结果显示，PDGFR单抗联合多柔比星治疗可延长PFS 2.5个月，延长OS 11.1个月。根据此研究结果，美国FDA于2016年10月批准了奥拉单抗用于进展期软组织肉瘤的一线治疗。之后，2019年1月发布了奥拉单抗Ⅲ期ANNOUNCE研究数据，奥拉单抗与多柔比星联合组与多柔比星单药组在OS和PFS上完全相当，甚至单药多柔比星比多柔比星联合奥拉单抗组疗效更好。随着Ⅲ期研究的阴性结果，首个在全球软组织治疗领域被寄予厚望的突破性药物奥拉单抗跌下神坛，美国FDA很快也撤销了其软组织肉瘤的适应证。
首版CSCO软组织肉瘤诊疗指南发布
2019年4月，CSCO肉瘤专业委员会发布了中国首个软组织肉瘤的诊疗指南，主要包括化疗、靶向治疗以及特殊亚型的治疗等。该指南梳理了术前和术后已经复发转移患者的化疗,突出了化疗敏感性是选择化疗的重要依据，同时强调生物学行为也是决定是否选择化疗的重要依据。高度敏感的亚型包括尤文肉瘤和横纹肌肉瘤，化疗极不敏感的亚型有腺泡状软组织肉瘤、骨外黏液性软骨肉瘤，该指南强调需根据不同亚型推荐不同的化疗方案。2019年CSCO软组织肉瘤诊疗指南推荐用于晚期患者二线治疗的靶向药物有培唑帕尼﹑安罗替尼、瑞戈非尼。
ASCO/ESMO会议年度诊治进展
2019年ASCO会议上，第一项肉瘤相关的报道为高危软组织肉瘤新辅助治疗的药物选择。该研究在2017年ESMO会议上曾进行过报道。该研究比较了常规异环磷酰胺和表柔比星联合化疗组和根据病理亚型所选择的不同化疗方案组之间的疗效，旨在明确根据不同亚型选择的方案是否优于常规异环磷酰胺和表柔比星。主要研究终点为无病生存（DFS）。2017年报道的结果显示，传统异环磷酰胺和蒽环类联合组在DFS和OS上优于按组织学亚型选择的新辅助化疗方案组。2019年ASCO报道的更新结果表明，随着随访时间的延长，最终两组的DFS没有统计学差异，传统的异环磷酰胺和表柔比星联合方案组在OS方面仍然优于根据组织学亚型选择的方案组。
2019年研究的重点是识别高危患者需要新辅助治疗的人群。目前有一款称为SARCULATOR的APP软件，输入与患者预后相关的参数，根据模型测算患者10年OS率。如果预期的10年总生存率小于60%，则认定其为高危患者，指导临床医生将术前新辅助治疗用于高危组。结果表明，新辅助和无新辅助治疗组在DFS和OS方面差异显著，再次证明了术前新辅助化疗可使真正的高危软组织肉瘤患者生存获益。
另外，ASCO和ESMO会议报道了一项探讨TKI培唑帕尼用于软组织肉瘤一线治疗疗效的研究。安罗替尼在国内软组织肉瘤治疗中地位增强。尽管缺乏研究数据的支持，很多中心已将小分子TKI用于晚期软组织肉瘤的一线治疗。2019年ESMO报道了一项前瞻性单臂研究，入组了不适合化疗的老年患者，探讨培唑帕尼作为一线治疗的疗效。结果显示，疾病控制率达到38%，达到预期终点。该研究表明，对于不适合化疗的老年患者，小分子TKI可作为一线治疗选择，但该研究为小样本研究，而且亚型复杂，真正推广至临床需要格外慎重。
血管肉瘤是一种治疗棘手的软组织肉瘤亚型，其特点为疾病进展迅速。尽管化疗有效，但疗效持续时间短。2019年ASCO会议上报道了探讨靶向药物在血管肉瘤中疗效的Ⅲ期研究。结果显示，TRC105和培唑帕尼联合在PFS和OS上与培唑帕尼单药治疗无统计学差异，该研究以失败告终，这也说明肉瘤的临床试验难度大。
近几年，针对特殊亚型上皮样肉瘤的EZH2抑制剂也颇受关注。上皮样肉瘤特点起病年龄小，疾病进展迅速，对化疗不敏感，致死率高。90%的上皮样肉瘤患者伴有INI1表达缺失。EZH2抑制剂治疗上皮样肉瘤的临床试验入组62例患者，单药总体有效率仅为13%，但对于未曾接受过一线治疗的患者，中位PFS可达25.7个月，中位OS尚未达到，这表明对于进展非常快、恶性程度很高且对化疗不敏感的肿瘤，高特异性靶向药物EZH2抑制剂可带来持久的疾病控制。
在免疫治疗方面，SARC 028研究认为免疫治疗对多形性未分化肉瘤具有优势。软组织肉瘤的标准一线化疗方案为多柔比星，但多柔比星单药治疗结果不令人满意。多柔比星能否和免疫治疗联合？从机制上而言，蒽环类药物能清除钙网蛋白，通过作用于钙网蛋白，清除免疫抑制细胞，增加PD-1单抗的疗效。2019年ASCO报道了这一联合治疗的耐受性很好，虽然ORR为22%，但中位PFS达到8.1个月，这也提示了联合治疗的未来前景可期。未来需进一步探讨如何联合、哪些药物可联合以及哪些指标可作为生物标记物指导联合治疗等问题。
总结
综合2019年报道的研究结果来看，化疗在软组织肉瘤的治疗中仍占据重要地位。我们需要探索更多的新辅助治疗方案以及运用更好的预后模型用于临床，探索对免疫检查点抑制剂有更好应答的软组织肉瘤亚型，并寻找相关的分子标志物以及联合治疗策略。小分子抗血管TKI目前仍是二线治疗中独领风骚的一类药物，未来仍需探索更多新的药物、新的适应证以及新的联合方案。另外，针对泛瘤种生物标记物NTRK的抑制剂对罕见软组织肉瘤具有很好的治疗前景。
软组织肉瘤异质性强，生物学特点复杂，临床试验设计需谨慎对待，考量因素可能比其他实体肿瘤更多，实行难度更大。罕见类型的软组织肉瘤虽然发病率很低，但新药及其与其他药物的联合未来有更广泛的应用空间。
苏公网安备 32059002004080号
