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【2021 ASCO抢先看】ADI-PEG 20联合吉西他滨+多西他赛治疗软组织肉瘤初步探索

2021年05月22日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

吉西他滨和多西他赛是治疗软组织肉瘤的经典方案,同样,最近几年的大量临床试验也显示出聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶在诸多癌症方案中的积极作用。今年,美国斯坦福医学中心科学家将于两周后在ASCO年会Oral Abstract Session汇报其团队探索成果。该团队使用聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶联合吉西他滨和多西他赛治疗软组织肉瘤的Ⅱ期试验最新进展,建议该方案使用600mg/m2吉西他滨60mg/m2 多西他赛作为联合剂量并肯定了方案的有效性(摘要号11508)。


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研究背景

软组织肉瘤(STS)通常会出现精氨酸琥珀酸合酶1(ASS1)表达下调的情况,所以其存活十分依赖于细胞外精氨酸,同时,精氨酸琥珀酸合酶1是产生细胞内精氨酸所需的重要尿素循环酶。聚乙二醇修饰精氨酸脱亚氨酶(ADI-PEG 20)是一种细胞外精氨酸降解酶,可导致ASS1缺陷型肿瘤进入饥饿状态。临床前数据表明,将多西他赛(D)与ADI-PEG20配合使用可上调吉西他滨(G)诱导的转运蛋白表达,逆转转运蛋白水平变化导致的化疗耐药,并最终导致肿瘤细胞死亡增加。 体内模型实验表明,ADI-PEG20联合G+D优于单独的G+D。 因此,研究者开展Ⅱ期临床试验,以探索ADI-PEG20联合G+D的临床疗效。

研究方法

研究具体涉及一项ADI-PEG20联合G(90分钟输注)+D治疗STS,尤因肉瘤,骨肉瘤和小细胞肺癌的Ⅱ期多中心多臂临床试验。 该报告则主要关注这项多臂临床研究中的STS臂。

符合条件的患者接受G + D的标准STS疗法,该研究臂纳入根据RECIST1.1要求,体内至少存在一个可测量病灶用于评估治疗前病情,并且器官功能正常的STS患者。

根据G+D方案治疗STS患者的中位数PFS为6.2个月,研究人员共招募75例STS患者加入其研究队列,主要研究终点是病人的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS),临床受益率(CBR),安全性,耐受性,癌症相关死亡率以及IHC与ASS1基因表达的相关性。基于Kaplan-Meier方法评估了PFS,并估计了总体缓解率(ORR)。

研究结果

最终,75例患者均得到了有效治疗并满足评估要求。由于长时间的嗜中性白血球减少症和血小板减少症,这些患者没有进行第8天G + D的治疗。根据临床前病人评估,研究者对方案涉及药物进行了两次减量。最初,G剂量为900mg/m2,先降低到750mg/m2,然后再降低到600mg/m2。在第二次剂量降低时D的剂量从75mg/m2降低到60mg/m2。每周以固定的肌内剂量(36mg/m2)给予ADI-PEG20。

研究过程涉及的两次剂量减少影响了病人最终的PFS状况。600mg/m2组的整体PFS / OS(n=31)为6.0 个月/ ND,平滑肌肉瘤(n=33)PFS / OS为7.2 / 22.5个月,脂肪肉瘤PFS / OS为5.1 / 17.4个月,其他(n=36)PFS / OS为2.8 /15.0个月。

治疗的总体疾病缓解率为8%(6/75)(3例平滑肌肉瘤,1例滑膜和2例血管肉瘤),17%的患者达到部分缓解(13/75),43%的患者疾病稳定(32/75),ORR为25%(19 / 75),CBR为68%(51/75)。 ASS1阴性肿瘤有比ASS1阳性肿瘤受益更多的趋势。 

研究结论

ADI-PEG20联合G+D方案可以使用600mg/m2 G和60mg/m2 D作为联合剂量,安全性与有效性良好。

 

参考文献

Brian Andrew Van Tine et al. Phase II trial of pegylated arginine deiminase in combination with gemcitabine and docetaxel for the treatment of soft tissue sarcoma. 2021 ASCO, abs 11508.

责任编辑:肿瘤资讯-Yoly
排版编辑:肿瘤资讯-Yoly