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【大咖来啰】安罗替尼——软组织肉瘤治疗的新希望

2018年06月28日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

抗血管生成治疗是恶性肿瘤治疗的重要方式之一，在软组织肉瘤二线治疗中也扮演着非常重要的角色。今年，我国自主研发的抗血管生成新药安罗替尼在软组织肉瘤中取得了新进展。2018年ASCO会议上，安罗替尼治疗软组织肉瘤随机、双盲、安慰剂对照、多中心的IIB期临床研究以口头报告的形式呈现，为安罗替尼用于晚期软组织肉瘤二线治疗提供了证据。

【肿瘤资讯】特邀国内软组织肉瘤领域的专家，共同探讨抗血管生成治疗在晚期软组织肉瘤二线治疗的地位及安罗替尼的应用前景。

曲国蕃

院长

教授、二级主任医师、医学博士、硕士研究生导师
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
骨科主任、黑龙江省骨与软组织肿瘤治疗中心主任
中华医学会骨科分会骨肿瘤学组委员
中华医学会肿瘤分会骨与软组织肿瘤学组委员
中国医师协会骨科医师分会委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会常委
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员会常委
中国研究型医院学会骨科创新与转化专业委员会委员＼骨肿瘤外科学组常务委员
SICOT 中国部骨肿瘤学会委员会委员
黑龙江省抗癌协会副理事长
黑龙江省抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员
黑龙江省医师协会常务理事
黑龙江省医师协会骨科医师专业委员会副主任委员
黑龙江省医学会理事会理事
黑龙江省医学会骨与软组织肿瘤分会主任委员
黑龙江省医学会骨科专业委员会副主任委员

麦威

教授

医学博士，副主任医师，硕士研究生导师

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤治疗中心

日本金泽大学癌研究所肿瘤制御研究室研究员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会恶性黑色素瘤学组委员
黑龙江省抗癌协会肉瘤专业委员会委员
黑龙江省医学会骨科分会骨肿瘤学组秘书
黑龙江省医学会骨与软组织肿瘤分会常务委员

吴荻

教授

医学博士、主任医师、硕士研究生导师
吉林大学第一医院肿瘤中心
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国抗癌协会流行病与病因学专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专家委员会肿瘤营养化疗学组委员
中西医结合营养学组委员
中国医药生物技术协会组织生物样本库分会委员
中国医药教育协会专家委员会委员
亚洲黑色素瘤联盟委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会副主任委员
吴阶平基金会营养学部中西医结合专业委员会副主任委员
吉林省老年肿瘤学专业委员会常务委员
吉林省肿瘤防治专家委员会专家委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
吉林省卫生系统拔尖创新人才
《中国肿瘤临床》杂志特约审稿专家
《中国肺癌杂志》审稿专家
《全球肿瘤快讯》杂志特邀主任编委

软组织肉瘤的治疗现状

吴荻教授：软组织肉瘤是一类异质性强的恶性肿瘤,虽然发病率不高（约十万分之五），但种类复杂，约包含了五十至六十种病理亚型。目前软组织肉瘤的治疗还是外科手术为主，但约有五分之一的患者在就诊时已经是晚期。对于晚期特别是高级别患者，化疗占主导地位，常以阿霉素和异环磷酰胺两药方案为主，需要根据具体情况选择单药序贯还是两药联合。总的来说，AI方案是目前软组织肉瘤的标准治疗方案，虽然它能提高客观缓解率和延长生存期，但会增加血液学毒性。既往研究显示联合治疗组较单药阿霉素组约延长1.5个月总生存期（14.3 VS 12.8个月），无统计学差异；单药阿霉素组的中位疾病无进展生存期为4.6个月，联合治疗组为7.4个月，联合治疗组与单药阿霉素相比具有统计差异。至于客观缓解率方面，单药组有效率约为14%，联合治疗可以提高至26%左右，同时联合治疗组的毒副反应会增加，特别是血液学毒性例如白细胞和血小板减少。

麦威教授：软组织肉瘤临床上较为少见，在成人恶性肿瘤中比例不到1%，儿童恶性肿瘤中约占15%。它主要来源于间叶组织，约有50多种病理亚型，在病理及临床治疗中存在一定的难度。目前的治疗是以手术为主包括化疗、放疗的综合治疗。对于转移或者无法切除的患者在一线化疗进展后，国内外各大指南中并没有明确的二线标准治疗方案。目前大家都在探索阶段，也为软组织肉瘤二线治疗提供了很多潜在的开发前景。

目前二线疗效较好的药物有吉西他滨、多西他赛及对脂肪肉瘤疗效显著的曲贝替定。随着基因组学的发展，一些新的靶向药物逐渐应用于软组织肉瘤，从最开始用于胃肠间质瘤（GIST）的伊马替尼，能延长患者的无进展生存期和总生存期；在美国已经上市的培唑帕尼，被批准二线治疗晚期软组织肉瘤（排除脂肪肉瘤和GIST）。安罗替尼用于转移性软组织肉瘤二线治疗的Ⅱ期临床研究中，安罗替尼组的12周疾病无进展率（PFR12W）为68.42%、中位无进展生存期是5.63个月、总生存期是12.33个月。

软组织肉瘤的治疗进展

麦威教授：今年ASCO大会报道的安罗替尼用于晚期软组织肉瘤二线治疗的ⅡB期临床研究，结果证实安罗替尼是非常有效的。我们中心在曲院长的支持下有幸参与这个临床研究，对安罗替尼的有效性和安全性有了更进一步的了解。软组织肉瘤虽然临床少见但恶性程度很高，晚期二线治疗方面并没有标准方案，因此靶向治疗对于软组织肿瘤是一个全新的方向，也为晚期患者提供了更好的选择。而且我们认为安罗替尼的不良反应低于其他靶向药物，在我们中心入组的平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤，特别是腺泡状软组织肉瘤中，它能显著延长患者的无进展生存期，这也是安罗替尼治疗的一个亮点。

吴荻教授：目前软组织肉瘤在一线AI方案化疗进展后并没有标准的二线治疗方案。我们曾经在这方面做过许多临床研究，包括吉西他滨单药、艾瑞布林单药、吉西他滨+多西他赛联合方案；通过这些研究发现部分病理亚型可以取得较好的疗效，但仍没有标准治疗方案。小分子靶向药物于2000年以后逐渐进入到临床，在软组织肿瘤方面也进行了一些研究。令人可喜的是我国自主研发的安罗替尼在一系列临床研究中取得初步的疗效。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、FGFR（成纤维细胞生长因子受体）、c-Kit（干细胞因子受体）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在今年ASCO大会上安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤随机双盲、安慰剂对照、多中心的ⅡB期临床研究以口头报告的形式进行展示，该研究共入组患者233例，按 2:1 的比例随机分配到安罗替尼组或安慰剂组；主要研究终点为无进展生存期，两组中位无进展生存期分别为6.27个月和1.47个月，安罗替尼组显著优于安慰剂组，统计上具有显著差异。此外，和安慰剂组相比较，安罗替尼组疾病进展风险降低了67%。这项研究的数据非常不错，我们也非常期待安罗替尼未来开展探索软组织肉瘤一线治疗的研究。

软组织肉瘤的治疗展望

吴荻教授：既往研究认为软组织肉瘤的肿瘤突变负荷并不是特别高，对于以PD-1（程序性细胞死亡蛋白-1）和PD-L1（程序性死亡蛋白-1配体）为代表的免疫治疗药物疗效欠佳，整体客观有效率低于10%。但免疫治疗在一些特定的软组织肉瘤病理亚型中可以看到较好疗效。在一项免疫抑制剂用于肉瘤的临床研究中，纳入40例二线以上治疗的软组织肉瘤患者，中位总生存期达到了13.4个月，而中位无进展生存期仅为2.4个月。III-IV级的毒副反应以皮疹、疲劳和恶心呕吐为主，患者耐受性好。

综上所述，我认为免疫检查点抑制剂在软组织肉瘤中有一定前景，未来可以筛选出软组织肉瘤具体哪类病理亚型更为获益。

麦威教授：近些年骨肉瘤治疗并没有大的进展，目前骨肉瘤也没有较好的靶向药物。鉴于安罗替尼在软组织肉瘤等多种类型肿瘤中的疗效，我们也考虑在骨肉瘤中探索安罗替尼的疗效。另外，近几年根据肿瘤的浸润深度和手术的难易程度，软组织肿瘤也逐渐开始提倡术前新辅助治疗；未来可以在新辅助治疗中将安罗替尼与化疗相结合。

曲国蕃院长点评

软组织肉瘤是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，发病率低，病理组织学亚型多。晚期患者的生存期较短，目前在中国，这类肿瘤患者在一线化疗失败后没有标准的治疗方案。靶向、免疫药物治疗探索是未来这类少见肿瘤的重要研究方向。