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BTK抑制剂时代CLL治疗的演进和耐药机制探讨

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局经历了从化学免疫疗法（CIT）向精准靶向治疗的范式转移。布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过靶向B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，显著改变了CLL的治疗格局，为患者带来了前所未有的深度缓解和生存获益。然而，尽管共价BTK抑制剂疗效确切，但多数患者仍会出现继发性耐药和疾病进展^[1]，是临床关注的一大问题。更全面地分析和了解各种 BTK 抑制剂耐药机制，有助于优化选择用药，最大限度地发挥其临床疗效。

重塑格局：BTK抑制剂开启CLL靶向治疗

新时代

BTK抑制剂的问世，标志着CLL治疗进入了靶向治疗的新纪元，彻底改变了CLL的治疗范式。伊布替尼作为首个共价BTK抑制剂，通过与BTK蛋白C481位点结合，不可逆的抑制抑制BCR信号通路，从而阻断CLL细胞的增殖和生存^[1]。其在临床试验中展现出的卓越疗效，使其迅速成为复发/难治（R/R）和初治CLL患者的标准治疗选择，拉开了CLL靶向治疗序幕。

随着临床实践的深入，以阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼等为代表的第二代共价BTK抑制剂相继问世。第二代BTK抑制剂通过分子结构优化，在维持强效BTK抑制的同时，显著降低了脱靶效应^[2]。在初治CLL的临床探索中，多中心、长期随访III期研究数据进一步证实了第二代高选择性BTK抑制剂的临床价值。以阿可替尼为例，III期ELEVATE TN研究显示^[3]，阿可替尼单药相较于化学免疫治疗具有更优的生存获益，降低患者的疾病进展或死亡风险达76%（HR 0.24，95%CI 0.17-0.32），72个月无进展生存（PFS）率为61.5%。SEQUOIA研究显示，泽布替尼单药相比化学免疫治疗可显著延长初治CLL患者PFS^[1]。目前，以第二代BTK抑制剂已获得国内外指南一致推荐，用于初治CLL和R/R CLL的治疗^[4,5]。

抽丝剥茧：共价BTK抑制剂耐药机制解析

尽管BTK抑制剂在CLL治疗中取得了巨大成功，但疾病进展和获得性耐药的出现是不可避免的挑战。对耐药机制的深入理解对于指导后续治疗策略至关重要。

BTK 结合位点（C481）突变

BTK激酶位点突变是产生耐药的重要原因，其中以C481位点突变最为常见，当C481发生突变以后，共价结合破坏，使得BTK抑制剂无法有效结合BTK，从而恢复BCR信号通路活性，进而影响降低疗效[1,2]。

激酶域非 C481 位点突变

除C481位点突变之外，非C481位点突变，如T474I、L528W等突变也是共价BTK抑制剂的耐药机制之一。其中，L528W 突变不仅导致 BTK 激酶活性降低，还可能通过非激酶依赖的支路维持信号传导，成为难治性进展的诱因^[6]。研究显示，接受泽布替尼治疗疾病进展的患者L528W突变发生率为54%，伊布替尼为4%^[1]，阿可替尼治疗进展患者中以C481S突变为主（55%），少部分出现T474I和PLCG2基因突变，未观察到L528W突变^[1,7]。

BTK下游底物PLCG2突变

除了BTK本身的突变，BCR信号通路下游的磷脂酶Cγ2（PLCγ2）基因突变也是重要的耐药机制，通常表现为功能获得性突变，使得PLCγ2在BTK被抑制的情况下仍能激活下游信号通路，绕过BTK抑制^[1]。

其他耐药机制

此外，部分患者在BTK抑制剂治疗进展时并未检测到BTK或PLCγ2突变，提示存在其他非BTK/PLCγ2通路的耐药机制，如PI3K、NF-κB等信号通路激活、肿瘤微环境的改变等^[8]。耐药机制的复杂性还体现在其多克隆性，即不同耐药克隆可能在不同组织部位以不同比例存在。

总结

BTK抑制剂的出现彻底改变了CLL的治疗格局，显著改善了患者的生存预后。然而，获得性耐药是BTKi治疗面临的持续挑战。对耐药机制的深入理解，特别是不同BTKi治疗进展时耐药突变谱的差异，对于优化个体化治疗策略至关重要。未来，随着BCL-2抑制剂等联合方案的进一步成熟，针对耐药机制的精准干预将助力患者迈向更高质量的长久获益。

参考文献

1. Wiśniewski K, Puła B. A Review of Resistance Mechanisms to Bruton's Kinase Inhibitors in Chronic Lymphocytic Leukemia. Int J Mol Sci. 2024 May 11;25(10):5246.
2. Frustaci AM, Deodato M, Zamprogna G, Cairoli R, Montillo M, Tedeschi A. Next Generation BTK Inhibitors in CLL: Evolving Challenges and New Opportunities. Cancers (Basel). 2023 Feb 27;15(5):1504.
3. Jeff P. Sharman, et al. Acalabrutinib-obinutuzumab improves survival vs chemoimmunotherapy in treatment-naive CLL in the 6-year follow-up of ELEVATE-TN. Blood (2025) 146 (11): 1276–1285.
4. 2025 CSCO淋巴瘤诊疗指南
5. NCCN guidelines Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma 2026 V2.
6. Bravo-Gonzalez A, Alasfour M, Soong D, Noy J, Pongas G. Advances in Targeted Therapy: Addressing Resistance to BTK Inhibition in B-Cell Lymphoid Malignancies. Cancers (Basel). 2024 Oct 10;16(20):3434.
7. Woyach JA, Jones D, Jurczak W, Robak T, Illés Á, Kater AP, Ghia P, Byrd JC, Seymour JF, Long S, Mohamed N, Benrashid S, Lai TH, De Jesus G, Lai R, de Bruin G, Rule S, Munugalavadla V. Mutational profile in previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia progression on acalabrutinib or ibrutinib. Blood. 2024 Sep 5;144(10):1061-1068.
8. Smith CIE, Burger JA. Resistance Mutations to BTK Inhibitors Originate From the NF-κB but Not From the PI3K-RAS-MAPK Arm of the B Cell Receptor Signaling Pathway. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:689472.

审批编号：CN-187197 有效期：2026-12-31

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