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CLL治疗格局演进：从共价抑制到非共价结合与 BTK 靶向降解

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局在过去十年间经历了革命性的变革。布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTKi）可通过靶向B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，彻底革新 CLL 传统治疗模式，为患者带来深度缓解与长期生存获益。然而，尽管BTK抑制剂疗效卓越，但其长期持续用药模式下，疾病进展和获得性耐药仍是临床实践中难以回避的核心挑战。

在2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上，CLL领域多项重磅研究成果密集发布，为破局BTKi耐药提供了创新的多维视角。本文将结合本届EHA大会的最新数据，梳理CLL从一线标准治疗的迭代，到耐药后非共价抑制及靶向降解等新兴策略的演进历程，以期为CLL患者的个体化全程管理提供全新思路。

迭代与跨越：共价 BTK 抑制剂引领 CLL 治疗范式改变，临床应用持续普及

在BTKi问世之前，CLL的治疗长期依赖以化学免疫疗法（CIT）为主的方案，但整体疗效有限，预后不佳，中位无进展生存期（PFS）约4-5年^[1]。BTKi的出现打破了这一僵局，开启了CLL的靶向治疗时代。作为首个口服、共价BTKi，伊布替尼在初治和复发/难治（R/R）CLL患者中展现出卓越疗效，迅速成为标准治疗选择。为进一步平衡疗效与安全性，第二代高选择性共价BTKi（如阿可替尼和泽布替尼）应运而生。第二代BTKi通过分子结构优化，在维持强效BTK抑制的同时，降低脱靶效应^[2]。对于老年和/或衰弱 CLL 患者，第二代BTK抑制剂治疗亦表现良好，2026 年 EHA 年会上公布的 CLL-FRAIL 研究最终分析结果显示，阿可替尼单药治疗可为老年和/或衰弱 CLL 患者带来较为持久的疾病控制。中位随访 34 个月，中位 PFS 尚未达到，24 个月的 PFS 率为 75.6%。总生存方面，中位 OS 尚未达到，2 年 OS 率为 87.8%^[4]。在初治CLL的临床探索中，III期ELEVATE TN研究显示^[5]，阿可替尼单药相较于化学免疫治疗具有更优的生存获益，降低患者的疾病进展或死亡风险达76%（HR 0.24，95%CI 0.17-0.32），72个月无进展生存（PFS）率为61.5%。SEQUOIA研究显示，泽布替尼单药相比BR可改善初治CLL患者PFS^[3]。一系列循证的支持，使得BTKi成为CLL的治疗优选。

这一治疗范式的改变在2026年EHA大会公布的一项真实世界研究中得到了有力印证。数据显示，近年来共价BTKi（尤其是第二代BTKi）以及BCL2抑制剂的使用率在临床中持续攀升，而传统CIT的应用则呈现下降趋势。特别是在伴有TP53 突变、del(17p) 或 IGHV 未突变等预后不良基因分型的患者中，第二代BTKi已成为首选一线方案^[6]。

破局与承接：BTKi耐药管理新突破

尽管靶向治疗取得了诸多进展，但CLL仍然无法治愈。约10%的患者会发生向侵袭性淋巴瘤的Richter转化，至少20%的患者会出现化疗耐药或对靶向治疗产生耐药^[7]。为攻克共价 BTKi耐药难题，科学界将目光转向了非共价BTKi和BTK靶向降解剂。2026年EHA年会上发布的两项重磅研究，分别从这两种不同机制维度交出了令人欣慰的答卷。

匹妥布替尼：非共价BTKi在R/R CLL/SLL中的应用分析

匹妥布替尼是一种新型非共价BTKi，其作用机制与共价BTKi不同，能够结合野生型BTK和C481S突变型BTK，从而克服共价BTKi的主要耐药机制。一项在2026 EHA会议上公布的贝叶斯网络荟萃分析（NMA），比较了匹妥布替尼与第二代共价BTKi（阿可替尼、泽布替尼）在R/R CLL/SLL患者中的疗效和安全性。结果显示，在PFS、OS和ORR方面，匹妥布替尼与阿可替尼或泽布替尼之间未发现统计学上的显著差异。相较阿可替尼，匹妥布替尼PFS HR=0.73（95% CrI 0.44–1.20）、ORR OR=1.39（95% CrI 0.74–2.61）、OS HR=1.17（95% CrI 0.59–2.33），对比泽布替尼亦观察到类似结果^[8]。在安全性方面，匹妥布替尼与第二代BTKi在AE相关停药或≥3级感染方面无显著差异。该研究数据表明，匹妥布替尼在疗效上与第二代BTKi相当，为BTKi经治患者提供了重要的治疗选择。

Bexobrutideg (NX-5948) ：BTK降解剂初显锋芒

除了非共价BTKi，BTK降解剂也为克服BTKi耐药提供了新的思路。在2026 EHA会议上，评估BTK降解剂Bexobrutideg (NX-5948) 在跨线治疗CLL患者中的I期NX-5948-301研究结果公布^[9]。该研究共纳入142例CLL患者（48例入组1a期；42例入组1b期C1队列[BTKi和BCL2i经治]；19例入组1b期C5队列[BTKi经治且BCL2i初治]；20例入组1b期C15队列[BTKi初治]，其中10例为初治）。结果显示，Bexobrutideg在所有队列中均观察到较高的ORR，且不受既往治疗影响：1a期ORR为83.0%（中位随访22.4个月）；1b期C1队列（BTKi/BCL2i经治）在600 mg剂量下ORR为83.3%（中位随访13.1个月）；1b期C5队列（BTKi经治/BCL2i初治）ORR为86.7%（中位随访5.3个月）；1b期C15队列（BTKi初治，包括初治患者）ORR为84.2%（中位随访4.9个月）。1a期队列中位PFS为22.1个月，为靶向耐药患者提供了新的治疗思路。

总结

BTK抑制剂的出现彻底改变了CLL的治疗格局，显著改善了患者的生存预后。然而，获得性耐药是BTKi治疗面临的持续挑战。2026年EHA会议上公布的最新研究进展，为BTKi耐药CLL患者带来了新的治疗希望。非共价BTK抑制剂匹妥布替尼在疗效上与第二代共价BTKi相当，为BTKi经治患者提供了重要的治疗选择。同时，BTK降解剂作为一种新的作用机制药物，在R/R CLL患者中展现出良好的疗效和可管理的安全性，为BTKi耐药患者提供了又一创新策略。

这些创新疗法的出现，正在不断拓展BTK抑制剂耐药CLL患者的治疗选择，并推动CLL治疗向更精准、更个体化的方向发展。未来的研究将继续探索这些新型药物在不同治疗序列中的最佳应用，以及与其他药物联合治疗的潜力，以期为CLL患者带来更长久的缓解和更好的生活质量。

参考文献

1. 10 Years in CLL: Top Advances From 2012-2022 https://www.targetedonc.com/view/10-years-in-cll-top-advances-from-2012-2022
2. Frustaci AM, Deodato M, Zamprogna G, Cairoli R, Montillo M, Tedeschi A. Next Generation BTK Inhibitors in CLL: Evolving Challenges and New Opportunities. Cancers (Basel). 2023 Feb 27;15(5):1504.
3. Simon F. et al. Acalabrutinib treatment achieves durable responses and quality of life improvements in older (≥80y) and/or frail patients with CLL: final analysis of the CLL-FRAIL trial. EHA 2026; Poster PS1695.
4. Jeff P. Sharman, et al. Acalabrutinib-obinutuzumab improves survival vs chemoimmunotherapy in treatment-naive CLL in the 6-year follow-up of ELEVATE-TN. Blood (2025) 146 (11): 1276–1285.
5. PATIENT CHARACTERISTICS, GENETIC PROFILING, AND TREATMENT PATTERNS IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL) IN LITHUANIA, 2021–2024.2026 EHA PB2945.
6. Iyer P, Wang L. Emerging Therapies in CLL in the Era of Precision Medicine. Cancers (Basel). 2023 Mar 3;15(5):1583. doi: 10.3390/cancers15051583. PMID: 36900373; PMCID: PMC10000606.
7. Molica S. PIRTOBRUTINIB VERSUS SECOND-GENERATION BTK INHIBITORS IN RELAPSED/REFRACTORY CLL/SLL: A BAYESIAN NETWORK META-ANALYSIS. EHA Library. 2026; EHA-3366.
8. Talha Munir, et al. UPDATED EFFICACY AND SAFETY DATA FROM AN ONGOING PHASE 1A/B TRIAL OF THE BTK DEGRADER BEXOBRUTIDEG (NX-5948) IN PATIENTS WITH CLL ACROSS LINES OF THERAPY. 2026 EHA S150.

审批编号：CN-184923 有效期：2027-01-14

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