美国Adelson教授以2份教科书式经典病例，详细介绍了HER2阴性内分泌敏感转移性乳腺癌的治疗及治疗中注意事项。如果你仍觉得不够过瘾，请参阅本资讯发布的另一篇文章“绝经后HR阳性进展期乳腺癌的治疗选择”，相信不会让你失望。
病例1
49岁女性，左髋骨疼痛急诊CT示左股骨头病理性骨折，手术固定，术中标本示中度分化侵袭性导管癌，ER+++，PR++，乳球蛋白阳性，HER2阴性。患者发现乳腺肿物5年，无痛，现无头痛、视力变化、呼吸困难、胸痛、恶心、腹痛、腹泻和便秘，血压145/90 mmHg，右乳9:00处4cm肿物，右腋下触及2个淋巴结，左乳正常。
Q1：下一步诊疗？
A.氟维司群
B.AI+CDK 4/6抑制剂
C.紫杉醇
D.全身影像检查，CT+骨扫描或PET-CT
参考答案：（D）
乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要病因，转移性乳腺癌多数为HR阳性和HER2阴性，5年生存率仅27%，内分泌治疗是基石，对无内脏危象或激素耐药患者应首选毒性最小的内分泌治疗，可选药物包括AIs，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，选择性ER损毁剂氟维司群，选择性ER调节剂他莫昔芬。很多患者发生原发和继发激素耐药，此时CDK 4/6抑制剂是很好的选择。
治疗前应充分评估，NCCN不推荐早期乳腺癌无转移症状和体征时行全身影像学检查。本例患者已发生骨转移，因此需进一步检查， CT示脊柱和骨盆多发转移，无脊髓受压表现，但有硬膜外软组织影伴水肿，双肺散布结节，无肝脏转移。
Q2：下一步如何诊疗？
A.肺肿物活检
B.先转入放疗科对硬膜外转移行短时大分割放疗
C.分子检查
D.AI+CDK4/6治疗
参考答案：（B）
脊髓压迫是转移性乳腺癌急症，不恰当治疗可致永久性神经受损，放疗对控制和预防脊髓压迫十分有效，该患发生脊髓压迫风险很大，因此应行短时大分割放疗，且治疗不会明显延迟全身治疗，因此该患先完成放疗再行下一步治疗。
Q3：下一步应行哪项治疗？
A.氟维司群+帕博西尼/玻玛西尼
B.来曲唑+帕博西尼/瑞博西尼
C.紫杉醇
D.阿那曲唑
参考答案：（B）
MONALEESA2研究中绝经后HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌，瑞博西尼+来曲唑治疗较单药来曲唑的PFS和24个月PFS率更优，各亚组患者获益一致，因此瑞博西尼+AI获批一线内分泌治疗。MONALEESA7研究中绝经前HR阳性HER2阴性进展期乳腺癌，瑞博西尼+他莫昔芬/非甾体AI±戈舍瑞林一线治疗的PFS获益与MONALEESA2一致。
PALOMA2研究中ER阳性转移性乳腺癌，帕博西尼+来曲唑治疗较单药来曲唑的PFS更优，因此帕博西尼+AI获批一线内分泌治疗，帕博西尼+氟维司群还获批治疗内分泌治疗进展疾病。
玻玛西尼单药也获批治疗内分泌进展疾病，MONARCH3研究显示玻玛西尼＋非甾体AI的PFS较单药AI更优，但尚未获批一线治疗。
该患未曾接受过治疗，虽FALCON研究明确显示一线氟维司群单药优于AI单药，但不是所有患者都能接受昂贵药物的联合治疗，因此本例患者CDK4/6抑制剂与阿那曲唑或氟维司群联合均可；未接受过内分泌治疗的患者选择紫杉醇并不合适，因为要尽量延长使用毒性较小的内分泌治疗。
Q4：哪种治疗能改善转移性疾病结果？
A.唑来磷酸或狄诺塞麦骨稳定治疗
B.不食含黄豆类食物
C.不食糖
D.补充维D
参考答案：（A）
推荐所有转移性乳腺癌均应唑来磷酸或狄诺塞麦治疗，减少骨相关事件(SREs)发生率，唑来磷酸每3月1次的花费效益比优于狄诺塞麦每月1次。因下颚骨坏死风险，患者应行口腔评估并保持口腔卫生。唑来磷酸治疗前应注意肌酐水平，监控血钙和维D水平，推荐狄诺塞麦治疗时补充钙剂和维D预防低钙血症。
Q5：瑞博西尼治疗前，无需哪项检查？
A.心脏超声
B.血生化与肝功
C.糖化血红蛋白A1c
D.全血计数（CBC）
参考答案：（C）
瑞博西尼开始剂量600mg /日，连用3周休息1周，该药有延长QTcF作用，MONALEESA2研究中发生率3.3%，但并不引起临床事件,治疗前QTcF应＜450ms；未控制的心脏病或电解质异常时不应治疗；治疗前行心脏超声检查，第1周期第14天复查，第2周期开始时复查，然后按需复查；监控电解质。
治疗前要了解其它同时用药是否影响QTcF，若治疗后QTcF＞480ms，瑞博西尼暂停，＜481ms时同样剂量重新治疗；再次QTcF＞480ms，恢复后400mg/日治疗；QTcF＞500ms，停用药物，恢复后200mg/日治疗；QTcF＞500ms或较基线增加60ms伴尖端扭转型室速、多源性室速、晕厥、严重心律失常相关症状和体征时，瑞博西尼永久停用。
有时出现肝酶增高，治疗前应检查肝功和CBC，第1-2周期每2周检查1次，第3-6周期开始时检查。本例患者瑞博西尼治疗前因肝脏脂肪变ALT90U/L、AST80U/L，胆红素正常。
Q6：此肝功改变对瑞博西尼剂量有何影响？
A.无需剂量调整
B.减量至400mg
C.减量至200mg
D.减量至100mg
参考答案：（A）
1级转氨酶改变且胆红素正常，瑞博西尼无需调整剂量；2级转氨酶改变（＞3-5×ULN）且胆红素正常，暂停，肝功恢复至基线后同样剂量重新治疗；2级转氨酶异常再次发生，暂停，恢复后再次治疗时减量；3级转氨酶异常（＞5-20×ULN），暂停，恢复后再次治疗时减量；再次3级转氨酶异常或4级转氨酶异常（＞20×ULN）永久停用；ALT和/AST＞3×ULN且总胆红素＞2mg时永久停用。患者瑞博西尼600 mg/日治疗，第2周期第14天中性粒细胞（ANC）降至0.8×10^9/L（3级）。
Q7：下一步如何治疗？
A.瑞博西尼减量至400mg
B. 瑞博西尼减量至200mg
C. 暂停瑞博西尼，直至ANC≤2级
D.完成整个周期治疗
参考答案：（C）
3级中性粒细胞减少（ANC 0.5-1.0×10^9/L），暂停瑞博西尼，直至ANC减少≤2级，同样剂量重新治疗。本例患者停药1周，ANC升至1.1×10^9/L，重新600mg/日治疗，第14天发热，ANC降至0.3×10^9/L。
Q8：瑞博西尼该如何使用？
A.ANC≤3级，相同剂量重新治疗
B.ANC≤2级，相同剂量重新治疗
C.ANC≤3级，减量重新治疗
D.ANC≤2级，减量重新治疗
参考答案：（D）
再次3级ANC减少，暂停瑞博西尼至ANC减少≤2级，减量重新治疗；3或4级ANC减少性发热，暂停至ANC减少≤2级，减量重新治疗。具体如下：开始600mg，第1次减量400mg，第2次减量200mg。本例患者剂量调整后耐受良好，每3月1次唑来磷酸治疗，无SREs，治疗15个月，无疾病进展。
病例2
65岁女性，吸烟45包年，2012年钼靶检查见1.5cm肿物伴多发钙化。粗针活检示多形性小叶癌，ER+++，PR++，HER2++（IHC），FISH比1.2，拷贝数3。行左乳改良根治术，病理见肿瘤2.1 cm，多形性小叶癌，中度分化侵袭性导管癌1.2 mm，1/3前哨淋巴结阳性。术后剂量-密度阿霉素+环磷酰胺治疗，每周紫杉醇因神经病只应用10次，未行术后放疗，化疗结束后1个月开始辅助性阿那曲唑治疗。2017年6月完成5年辅助治疗，停用。2017年10月出现背痛逐渐加重，口服非甾体抗炎药和物理治疗，1个月后出现肋骨和右髋疼痛，胸腹盆腔CT和骨扫描提示弥漫性骨转移，无骨折迹象，右侧肺门一3cm肿物。
Q9：下一步诊疗？
A.来曲唑
B.阿那曲唑+氟维司群
C.肺门肿物放疗
D. 肺门肿物活检
参考答案：（D）
肺是乳腺癌最常见转移部位，同时乳腺癌患者罹患原发肺癌风险也增加，本例患者吸烟史，原发肺癌风险增加，因此明确肺内肿物是原发还是转移很重要，直接影响治疗选择。肺门肿物活检证实为乳腺转移癌，ER阳性、PR阳性、HER2阴性、乳球蛋白阳性、TTF-1阴性。
Q10：下一步诊疗？
A.无细胞DNA评估ESR突变
B.氟维司群+阿那曲唑
C.依西美坦
D.氟维司群+CDK4/6抑制剂
参考答案：（D）
二项研究证实内分泌治疗进展的转移性疾病采用氟维司群+CDK4/6抑制剂可获益，MONARCH 2研究明确玻玛西尼+氟维司群和单药氟维司群的PFS分别为16.4和9.3个月，PALOMA 3研究中帕博西尼+氟维司群和单药氟维司群的PFS分别为9.5和4.6个月。本例患者辅助性AI治疗后进展，可能源于雌激素受体突变，应优先考虑氟维司群+CDK4/6抑制剂，而不是AI+CDK4/6抑制剂。PALOMA 3研究显示不论患者是否有ESR突变，均获益于氟维司群+帕博西尼治疗，因此不必检测ESR突变。根据MONARCH 2研究，该患还可采用氟维司群+玻玛西尼治疗。
MONARCH 1研究显示玻玛西尼单药优于安慰剂，客观反应率（ORR）分别为48.1%和21.3%。MONARCH 3研究中玻玛西尼+来曲唑优于来曲唑，ORR分别为59%和44%。本例患者开始氟维司群+帕博西尼治疗。
Q11：帕博西尼治疗时复查CBC的频度？
A.每周期第1天
B.每周期第22天
C. 第1-3周期第1和22天，第4周期后每周期第1天
D.第1-2周期第1和15天，第3-6周期第1天
参考答案：（D）
中性粒细胞减少是帕博西尼最常见副反应（AE），其它CDK 4/6抑制剂也可发生，PALOMA 3研究中3/4级ANC减少发生率65%，发热1.8%，第1-2周期应每2周1次CBC，然后每周期1次并按需检查。本例患者第1周期治疗第15天ANC0.9×10^9/L。
Q12：哪项是正确的？
A.延迟下一周期治疗7天
B.帕博西尼减量至100mg完成本周期治疗，第21天复查CBC
C.帕博西尼减量20%完成本周期治疗，第21天复查CBC
D.继续相同剂量帕博西尼治疗完成本周期，第21天复查CBC
参考答案：（D）
3/4级ANC减少的中位持续时间约7天，停药后恢复，第1天时若ANC减少应停药1周后复查CBC，ANC恢复至≤2级时同样剂量重新治疗；第15天发生3级ANC减少，应继续治疗至周期结束，第21天复查CBC。本例患者继续相同剂量帕博西尼治疗完成第1周期，第2周期第1天ANC0.85×10^9/L。
Q13：哪项正确？
A. 帕博西尼减量至100mg，2周时复查CBC
B. 帕博西尼剂减量20%，2周时复查CBC
C. 帕博西尼减量至75mg，1周后复查CBC
D. 延迟下一周期治疗，1周时复查CBC
参考答案：（D）
帕博西尼开始剂量125 mg，治疗21天，休息7天。3/4级ANC减少的治疗措施包括暂停治疗、减量和延迟下一周期治疗，推荐减量方案：开始125 mg，第1次减量100 mg，第2次减量75 mg。1周后本例患者ANC1.25×10^9/L。
Q14：哪项正确？
A.持续减量至100mg
B. 延迟下一周期治疗1周
C.此周期减量至100mg
D. 相同剂量治疗
参考答案：（D）
如发生3级ANC减少不伴发热且自行恢复至≤2级，帕博西尼相同剂量重新治疗，若3级ANC减少伴发热或4级ANC减少，减量重新治疗。
CDK 4/6抑制剂之比较
CDK 4/6抑制剂治疗时应考虑因素包括适应症、有效性、AE、剂量、使用方法和患者因素。瑞博西尼和帕博西尼为一线治疗，帕博西尼也可用于二线，玻玛西尼为二线治疗；三种药物有效性相似；瑞博西尼和帕博西尼分别为600mg和125mg治疗3周，休息1周，玻玛西尼需连续应用，单药200 mg/日，联合氟维司群时150 mg/日；三药副作用相似，但帕博西尼和瑞博西尼骨髓抑制多于玻玛西尼，玻玛西尼腹泻更多，MONARCH 3研究中发生率81.3%，瑞博西尼还可见QTcF延长。
本例患者帕博西尼和氟维司群耐受良好，3个月1次唑来磷酸治疗，无SREs，10个月后咳嗽加重并出现血痰，CT见肺门肿物增大致气道完全堵塞，遂开始细胞毒化疗。
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