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【病例学习】进展期EGFR阳性NSCLC的治疗（一）

2018年02月05日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

美国Dana Farber癌症中心的Oxnard教授以2份进展期EGFR突变阳性NSCLC为例，全方位阐述了不同阶段的治疗选择和选择依据，结合肿瘤资讯曾发布的另一篇文章“EGFR突变NSCLC的治疗”，相关内容尽在掌握之中。

病例1

75岁女性白内障术前胸片发现右上肺肿物，年轻时10年吸烟史，1.5盒/天，30岁戒烟，高血压病史，赖诺普利治疗。CT见右上肺邻近纵膈一3cm肿瘤，双肺至少5个肺结节，最大6mm，经皮粗针活检不安全，支气管镜细针抽吸检查，病理证实腺癌，TTF-1阳性，PD-L1阴性，PET/CT见肺结节摄取增加，中轴骨散在摄取，脑MRI双侧超过10个转移灶，最大8mm，无明显水肿，诊断IV期肺腺癌，因组织不充足未行分子检查。

Q1：前吸烟患者IV期肺腺癌，转移至脑，下一步推荐？

A.重复活检获取充足组织行基因检测；

B.血浆无细胞DNA行EGFR突变检查；

C. 尿无细胞DNA行EGFR突变检查；

D.化疗，靶向治疗用于二线治疗

参考答案：（B）

基因分型是进展期非鳞NSCLC治疗的标准构成，因此应行EGFR、ALK和ROS1等检查，EGFR是最常见改变，进展期NSCLC发生率11%-17%，轻度吸烟史、亚裔、腺癌、女性患者更常见。无论患者是否吸烟都应行EGFR检查，前和现吸烟者EGFR突变率占所有EGFR突变40%。

无论何种方法检查均需充足组织标本，细胞学标本的肿瘤细胞密度较低，基因检查多不充足，骨活检标本脱钙后标本质量较差，基因检查也多不充足，因此需再次活检获取充足组织行基因检测。

血浆无细胞DNA是一种新的无创EGFR检测方法，FDA批准肿瘤组织基因检测不可行时采用PCR法行血浆DNA检测，特异性96%，敏感性75%，假阳性不常见，假阴性较多，因为一些癌症不释放DNA入血，可根据EGFR血浆检测阳性结果治疗，阴性结果应再行肿瘤基因检测，转移越多或发生骨和肝转移时血浆基因检查的敏感性越高。尿无细胞DNA检查是一种正在发展中的液体活检，现有数据认为不如血浆检测精确。

Q2：血浆基因检测证实EGFR外显子19缺失，患者对头部放疗副作用非常担心，以下哪项是多发脑转移最佳选择？

A.全脑放疗；

B.MRI＞10个脑转移灶时行立体定向放疗；

C. 一线厄洛替尼150mg/d；

D. 一线厄洛替尼150mg/d+贝伐珠单抗

参考答案：（C）

多个随机3期研究显示EGFR突变NSCLC一线TKIs治疗较化疗能明显延长PFS、提高治疗反应率，FDA共批准三种口服EGFR TKIs一线治疗，无证据显示哪种最佳，三者可能相等。吉非替尼只能250mg/日，缺少剂量弹性；厄洛替尼剂量弹性较大，获批剂量150mg/日，回顾性研究证实100mg/日反应率也很高，甚至25mg/日也有治疗活性；阿法替尼抑制EGFR和HER2，毒性略不同于EGFR TKIs，腹泻、粘膜炎和甲沟炎更常见，LUX-Lung 7研究显示阿法替尼的PFS优于吉非替尼，但OS无差别。

EGFR TKI治疗最大优势是延迟CNS转移，最近有数据显示EGFR TKI可作为脑转移放疗的替代治疗，CTONG 1201研究中进展期EGFR突变肺癌伴≥3个脑转移患者随机分入埃克替尼和全脑放疗序贯化疗组，埃克替尼的PFS和CNS反应率更优，因此无症状脑转移EGFR突变患者可延迟放疗，优先TKI治疗。厄洛替尼+贝伐珠单抗在欧洲获批作为单药TKI的替代治疗，2期研究认为该联合可改善PFS，但单臂PFS只有14个月，较厄洛替尼单药历史对照并无显著优势，未获FDA批准，因此对尚未行脑转移治疗的患者不适合。

Q3 ：厄洛替尼治疗2周后患者脸部、胸部和后背出现痘，伴痒感，为2级痤疮样皮炎，推荐哪项治疗？（B）

A. 抗真菌药膏，2次/日，继续厄洛替尼；

B. 米诺环素100mg 2/日，继续厄洛替尼；

C.暂停厄洛替尼2周，以较低剂量重新开始；

D.停用厄洛替尼，开始化疗

参考答案：（B）

EGFR突变患者经EGFR治疗可维持较长时间，因此应积极治疗药物副反应，治疗几周后应询问患者是否腹泻，需有抗腹泻药物备用。患者应知道如何处理座疮样皮疹、皮肤干燥和甲沟炎，指南推荐口服抗菌素如米诺环素或多西环素治疗痤疮样皮疹，一些患者需要延长治疗时间。严重皮肤毒性可预防治疗，米诺环素100mg 2次/日共4周，可减少高级别皮疹发生率。局部激素和湿润剂也是治疗皮肤毒性的重要方法。出现不可耐受毒性时，减低剂量优于中断治疗，但严重毒性时暂停治疗是恰当的。

Q4：厄洛替尼治疗8周后复查肺病灶和脑转移灶缩小，中轴骨3处新发硬化性骨损害，推荐哪项治疗？

A. 继续厄洛替尼；

B. 继续厄洛替尼，骨转移灶放疗；

C. 新发损害活检检测耐药突变；

D.血浆基因检测耐药突变；E.停用厄洛替尼，开始化疗

参考答案：（A）

EGFR突变进展期肺癌一线靶向治疗反应率70%，余为疾病稳定或较小反应，只有5%为难治早期进展，因此应避免过早停药。一种很常见的临床结果是TKI出现治疗反应时新发骨转移，称为“成骨反应”，该现象在前列腺癌和乳腺癌亦可见，此时不应认为是耐药，除非出现疾病进展症状或扫描结果显示病变持续加重。医师应避免在无确切证据显示治疗失败时过早停止治疗。该患者厄洛替尼治疗10个月CT检查肺结节和骨转移均稳定，但脑MRI见多个转移灶生长伴轻度水肿，患者无症状。

Q5：推荐哪项治疗？

A. 全脑放疗；

B. 脑活检检测耐药突变；

C. 血浆基因检测耐药突变；

D.卡铂+培美曲塞化疗；E.奥希替尼160mg/d治疗

参考答案：（C）

一线EGFR抑制剂获得性耐药的临床表现变化较大，可为肺部症状进展或骨转移引起疼痛，或疾病缓慢无症状性生长，可持续数月，亦或单个病灶疾病进展的“寡进展疾病”，不同进展治疗不同。NCCN推荐先行T790M检测，因为奥希替尼对T790M耐药有很高治疗反应率并延长PFS。AURA研究中比较奥希替尼80mg/日与联合化疗治疗EGFR突变耐药、活检T790M肺癌，奥希替尼ORR为71%，中位PFS为10个月，优于化疗，无症状未治疗过的脑转移患者获益与总人群相似。

“寡进展疾病”指的是只有一处病灶，如CNS或骨或肺或肝的转移灶发生进展，该现象可能源于耐药的异质性，寡进展可局部处理，如放疗，同时继续全身治疗，应注意局部放疗副作用及放疗区域外疾病进展风险，因此对CNS进展且T790M阳性患者应采用有效的全身治疗如奥希替尼，优于全脑放疗。奥希替尼治疗CNS疾病时应密切监控，治疗失败时应及时放疗。

血浆检测缺少T790M突变时优选放疗，并继续厄洛替尼治疗。不是所有癌症都会释放NDA入血，所以血浆T790M敏感性约50%-70%，有趣的是一些患者血浆T790M阳性，肿瘤中阴性，与疾病异质性有关，FDA批准肿瘤活检不可行时，检测血浆T790M作为替代方法，这同样适用肿瘤组织基因检测阴性时。现有数据显示无论血浆还是肿瘤T790M阳性，奥希替尼治疗结果相似。

参考文献

https://www.medscape.org/viewarticle/874028

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编