近年非小细胞肺癌的诊疗进展可谓日新月异，不但改善了患者生存，也提高了患者生活质量。然而大量新的内容涌现是不是有时让你很困惑，美国埃默里大学的Ramalingam教授以一份病例20个问题为你系统梳理临床常见问题的处理，并佐以证据支持，可谓有理有据，这次相信你会毫不犹豫的记住这些新的进展。
56岁女性因活动时呼吸困难逐渐加重6周就诊，同时伴有非刺激性咳嗽，急诊胸片见右侧胸腔大量胸水，进一步CT检查见右侧胸水，双肺至少10个结节，最大者位于右上肺，直径3.2cm，右侧气管旁和隆突下淋巴结增大。胸腔穿刺引流出近1.5L血性液体，其中发现恶性细胞，考虑为腺癌。胸水引出后呼吸困难改善，患者无肺外转移表现，MRI未见脑转移。既往高血压和高血脂病史，血管紧张素转换酶抑制剂和阿托伐他汀治疗，吸烟史15包年，已戒烟10年，是一名小学老师。近3个月体重减轻5磅，无肺癌家族史，胸水引流后无任何不适感觉，ECOG为1。
Q1：进展期非小细胞肺癌，非特指型（NSCLC，NOS）的诊断是否可行？
（A）可行
（B）不可行
（C）患者＞65岁时可行
（D）患者吸烟或有明确吸烟史时可行
参考答案：（B）
肺癌治疗需要依据组织学亚型、分子改变和肿瘤生物学标志。IASLC、ATS和ERS均认为应避免使用NSCLC，NOS这种笼统诊断。
Q2：下列哪些免疫组化（IHC）标志可诊断肺腺癌？
（A）cytokeratin-7、TTF-1和napsinA阳性
（B）cytokeratin-20阳性和TTF-1阴性
（C）p63阳性和TTF-1阴性
（D）cytokeratin-7和cytokeratin-20阴性
参考答案：（A）
接近80%的肺腺癌TTF-1和napsinA阳性，原发肺肿瘤cytokeratin-7阳性，cytokeratin-20阴性，大部分肺鳞癌p63阳性。
Q3：IHC检查显示为肺腺癌，该患分期为IV M1a，下一步最佳治疗是什么？
（A）化疗
（B）派姆单抗治疗
（C）化疗+派姆单抗治疗
（D）检测EGFR突变、ALK重排和ROS1重排
（E）检测EGFR突变、ALK重排和ROS1重排，IHC检测PD-L1
参考答案：（E）
CAP/IASLC/AMP指南均推荐所有进展期肺腺癌均应检测分子学改变，无靶向治疗适应症时PD-L1 IHC可鉴别从免疫节点抑制剂治疗获益的患者。
Q4：患者活检标本中细胞数不足以进行分子检测，下一步应怎样做？
（A）卡培+培美曲塞化疗
（B）CT引导肺结节粗针活检
（C）厄洛替尼/吉非替尼/阿法替尼治疗
（D）外周血或血浆无细胞DNA分子检测
参考答案：（B）
因无充足标本进行分子检测，优选重新活检获取组织进行EGFR和ALK状态检测，如果活检不可行，外周血或血浆无细胞DNA检测亦可，如果患者不能活检或活检不安全时才考虑化疗。
Q5：哪个突变对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不敏感？
（A）外显子19缺失
（B）外显子21缺失
（C）外显子20插入
参考答案：（C）
接近90%的EGFR突变为外显子19缺失或外显子21点突变，其它少见EGFR TKIs敏感突变也有报道，不过外显子20插入突变对现有EGFR TKIs不敏感。
Q6：假设患者肿瘤中发现有EGFR外显子19活化突变，哪项治疗是恰当的？
（A）一线治疗时厄洛替尼的PFS优于吉非替尼
（B）延长总生存（OS）上阿法替尼优于吉非替尼
（C）与吉非替尼相比，阿法替尼的毒性更多
（D）此时厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼的PFS相似。
参考答案：（C）
阿法替尼发生皮肤和胃肠道毒性机会高于吉非替尼，随机研究证实阿法替尼的PFS优于吉非替尼，但对生存无影响，吉非替尼和厄洛替尼的有效性相似。
Q7：如果考虑奥西替尼治疗，关于该药一线治疗哪项是正确的？
（A）总的治疗反应率（ORR）15%
（B）疾病控制率（DCR）15%
（C）中位PFS为20个月
（D）中位OS为20个月
（E）治疗反应持续时间（DOR）20个月
参考答案：（C）
奥西替尼治疗未接受过治疗、EGFR突变肺癌的2期研究共纳入60例患者，ORR为77%，DCR为97%，中位PFS为19.3个月，DOR仍未达到，中位OS未报道。3期研究（FLAURA）比较了一线奥西替尼与吉非替尼/厄洛替尼，奥西替尼PFS达18.9个月。
患者接受EGFR-TKI厄洛替尼150 mg/日治疗，出现2级皮疹，支持治疗皮疹无改善，剂量减至100 mg/日，耐受良好。CT证实肿瘤部分缓解。患者厄洛替尼治疗14个月，最近一次CT见右上肺结节影由14增至18 mm。
Q8：此时的正确治疗？
（A）继续厄洛替尼治疗
（B）重新活检
（C）转为卡铂+培美曲塞化疗
（D）转为奥西替尼治疗
（E）手术切除右上肺结节
参考答案：（A）
患者临床稳定，肿瘤变化较小，继续厄洛替尼治疗是最佳选择。
3个月后肿瘤进一步进展，出现了新发肝损害，几个肺结节增大，其中一个用于评估的结节由1.2cm增至2.3cm，最大肝脏病灶1.8cm。
Q9：此时的正确治疗？
（A）继续厄洛替尼治疗
（B）重新活检
（C）转为卡铂+培美曲塞化疗
（D）转为奥西替尼治疗
（E）手术切除右上肺结节
参考答案：（B）
由于病情进展，推荐重新活检确定耐药是否源于T790M突变，奥西替尼已获FDA批准治疗具有T790M突变患者，不过不推荐用于无T790M突变患者，血浆无细胞DNA检测也已获批检测突变状态是否适合奥西替尼治疗，大约3%-15%的患者会转变为小细胞肺癌（SCLC）组织学类型，这也是为什么要进行活检的原因。如果患者进展显著且无T790M突变，可考虑化疗。
Q10：哪个不是EGFR TKIs的耐药机制？
（A）T790M突变
（B）MET途径活化
（C）转化为SCLC组织学
（D）ALK基因重排
参考答案：（D）
T790M突变、MET途径活化和SCLC组织学转化都与EGFR TKIs耐药相关。
Q11：一代或二代EGFR TKIs耐药后患者T790M突变的发生率？
（A）＜10%
（B）20%-30%
（C）50%-60%
（D）＞80%
参考答案：（C）
接近50%-60% EGFR TKIs耐药的患者，T790M突变是主要耐药原因，这也是发展针对T790M突变和其它EGFR突变新药的原因。
Q12：血浆无细胞DNA检测T790M突变与组织活检相比，哪个是正确的？
（A）较高的敏感性和特异性
（B）高的阴性预测值
（C）特异性高，但敏感性低
（D）低的阳性预测值
参考答案：（C）
血浆无细胞DNA检测T790M突变存在一定局限性，近1/3患者（30%-35%）虽有T790M突变，但血浆检测时却是阴性。但血浆检测方法的阳性预测值很高，研究显示血浆EGFR突变检测敏感度70%-100%，特异性85%-100%，血浆检测的方法包括PCR法和液相色谱法。
Q13：如果该患血浆无细胞DNA检测T790M阴性，下一步哪项正确？
（A）进行活检
（B）采用含铂双药化疗
（C）重复血浆无细胞DNA检测
（D）转为奥西替尼治疗
参考答案：（A）
血浆无细胞DNA检测T790M突变阴性时应行肿瘤活检，因为血浆检测的敏感性只有70%，近1/3患者虽然检测阴性，但实际上可能是阳性结果。如果血浆检测T790M突变阳性，奥西替尼可直接应用，无需进一步活检。
Q14：该患的T790M突变阳性，以下哪项是最佳选择？
（A）阿法替尼40mg/日
（B）阿法替尼40mg/日+西妥昔单抗每周250mg/m2
（C）顺铂75 mg/ m2+多西他赛75 mg/m2，每21天一次
（D）奥西替尼80mg/日；（5）纳武单抗3mg/kg，每2周一次
参考答案：（D）
奥西替尼已获FDA批准治疗T790M阳性、EGFR TKI耐药患者，奥西替尼是一类新的突变特异性EGFR抑制剂，可抑制外显子19、外显子21和T790M突变。
Q15：该患计划采用奥西替尼治疗，但MRI显示脑部有4个损害，2-6mm。患者无症状，损害周围无水肿，下一步应怎样做？
（A）全脑放疗
（B）按计划进行奥西替尼治疗，对脑损害行影像学随访
（C）化疗
（D）定向放疗后奥西替尼治疗
参考答案：（B）
奥西替尼可在脑内发挥抗癌作用，AURA3研究中病情稳定、无症状的中枢神经系统转移患者可从奥西替尼治疗中获益。该患者脑损害小，可开始奥西替尼治疗并采用影像学检查进行随访。
Q16：假若该若肿瘤内未检测到T790M突变，以下哪个是指南推荐的治疗？
（A）T790M突变阴性
（B）卡铂+纳米紫杉醇
（C）奥西替尼
（D）派姆单抗
（E）阿法替尼+西妥昔单抗
参考答案：（B）
尚无充分证实的治疗可用于T790M阴性患者，联合化疗，包括吉西他滨、纳米紫杉醇、紫杉醇和培美曲塞在内，已证实对肺腺癌有效，此时是最恰当的治疗选择。
Q17：一线EGFR TKI治疗进展后T790M突变患者接受奥西替尼二线治疗的有效性？
（A）反应率＞75%
（B）临床获益率65%
（C）中位PFS大约10个月
（D）中位OS大约20个月
参考答案：（C）
已证实奥西替尼对T790M突变患者有持续的治疗反应和临床获益，患者经80mg/日治疗，中位PFS约为10个月，AURA3研究中奥西替尼的PFS优于含铂化疗，HR为0.30。
Q18：哪项符合奥西替尼的安全性描述？
（A）3/4级皮疹发生率大约15%
（B）3级腹泻20%
（C）肺炎大约2%
（D）血糖增高很常见，需要降糖治疗
参考答案：（C）
与野生型受体相比，奥西替尼对突变EGFR受体具有高度选择性，因此奥西替尼较其它EGFR TKIs的耐受性更好，3或4级皮疹和腹泻发生率不足5%，肺炎发生率虽低，但需要早期识别和干预治疗，高血糖并不是奥西替尼的已知毒性。
Q19：以下哪项是三代EGFR TKIs耐药机制？
（A）C797S突变
（B）G1202突变
（C）成纤维细胞生长因子受体途径活化
（D）m-TOR途径活化
参考答案：（A）
血浆检测发现一部分患者奥西替尼治疗后进展是因为出现C797S突变，它处于奥西替尼与EGFR形成共价键的位置，更新的EGFR靶向药物正在研究中，包括ASP8273、HM61713、EGF816。G1202突变发生于ALK阳性患者克唑替尼治疗进展时。
Q20：奥西替尼治疗进展后患者对免疫节点抑制治疗很感兴趣，纳武单抗治疗EGFR突变阳性患者的作用，以下哪项是正确的？
（A）EGFR突变阳性患者免疫节点抑制治疗的反应率很高
（B）EGFR突变中一部分患者免疫节点抑制治疗的有效性差于多西他赛
（C）厄洛替尼+纳武单抗能逆转EGFR TKI耐药
（D）免疫节点抑制能改善T790M EGFR突变患者的结果
参考答案：（B）
随机研究已比较了三种免疫节点抑制剂与多西他赛二线治疗的疗效，三种药物分别为阿特朱单抗、纳武单抗和派姆单抗，研究中的确有一部分EGFR突变患者采用多西他赛治疗的疗效优于免疫节点抑制剂。
https://www.medscape.org/viewarticle/882820
苏公网安备 32059002004080号
