骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血及病态造血、难治性血细胞减少,具有较高转化为急性髓系白血病（AML）的风险[1]。DNA甲基化异常是MDS最常见的表观遗传学改变，传统去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨存在应答率低和骨髓抑制严重的问题，限制了其在低中危MDS中的应用。天然去甲基化药物尿多酸肽（CDA-II）具备多重抗肿瘤机制，在低中危MDS临床试验中表现出良好的治疗效果与安全性，具有明显的治疗潜力。
中日友好医院血液科副主任，北京医科大学副教授
现任北京市劳动能力鉴定委员会及北京市职业病诊断鉴定专家组成员、北京市朝阳区医疗事故鉴定委员会专家组成员、北京医学会医学细胞生物学分会委员，发表论文20余篇
擅长多发性骨髓瘤、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合症、慢性病贫血等诊治。研究方向为血液肿瘤。主要为浆细胞系统疾病及淋巴瘤的诊断、鉴别诊断、预后因素及微小残留病检测及治疗
MDS的疾病现状：不容忽视的老年常见疾病
由于人种、环境、检测技术和诊断分类标准不同，各国MDS发病率的报道差距较大，全球发病率1~10/10万人。美国60~64岁、70~74岁、80~84岁人群新发病率分别为5.99人/10万人，22.63人/10万人，53.44人/10万人，提示MDS发病率随年龄增长呈明显上升趋势[2]。我国MDS中位发病年龄为62岁，与亚洲国家如日本、泰国类似，早于欧美国家[3]。从人口学估计，目前我国MDS总患病人数已超过70万，且随人口老龄化趋势和诊疗意识上升将继续增加[4]。
MDS的发生与多种因素相关且预后不佳，确诊后中位生存期仅15~30个月，3年生存率为42%，5年生存率29%。骨髓衰竭引发的感染或出血通常是主要死因[4,5]。
MDS的发病机制尚不完全清楚，可能与细胞突变和表观遗传学改变有关。MDS细胞中可检测到信号分子、表观调控因子、剪切和转录调控因子等多种形式的突变[6]。表观遗传学改变中最常见的是DNA甲基化。通过DNA甲基化转移酶（DNMT）将甲基转移至胞嘧啶5碳原子位置，形成共价修饰的5-甲基胞嘧啶，降低 DNA与转录因子结合，导致抑癌基因的表达被抑制[7]。MDS人群骨髓基因组整体甲基化水平升高，即使低危MDS患者的基因甲基化水平仍显著高于同年龄对照组，整体甲基化水平随疾病严重程度递增。这是去甲基化药物用于MDS治疗的病理基础[8]。
低中危MDS治疗现状
依据国际预后评分系统（IPSS）、修订的IPSS （IPSS-R）及基于 WHO 分类的预后评分系统（WPSS）将MDS分为相对低危（低中危）和相对高危（中高危）[1,9]。2005年~2007年期间，美国一项涉及614~827例患者的血液学和肿瘤内科医师横断面调查发现，新诊断和既往诊断患者中，低中危型分别占64%和75%~79%（IPSS分级）。由此可见MDS患者中，低中危型占大多数[10]。
低中危MDS患者亟待重视
尽管以疾病预后为依据分组，低中危MDS患者仍大多预后不佳。一项纳入856例IPSS低危或中危-1的MDS患者，中位随访时间19.6月的观察性队列研究显示：低中危MDS患者预后差异大，整体预后并不理想。79%的低中危MDS患者中位生存期不超过3年，84%死于MDS相关疾病[11]。
低中危MDS患者支持治疗的局限性
绝大部分新诊断/既往诊断低中危MDS以支持治疗为主。美国调研中发现，新诊断或既往诊断低中危MDS患者中，53%或61%接受支持治疗，其次为观察随访（24%或18%）、联合治疗（17%或16%）以及其他治疗方案（6%或5%）[10]。
支持治疗的主要目标是提升患者生活质量（QoL）。治疗手段包括成分输血、造血生长因子治疗等。成分输血可以改善贫血症状，但存在诸多临床应用风险和限制，如溶血、发热、过敏等不良反应和疾病传播风险。长期输血人群往往存在铁过载，这些因素都可能缩短MDS患者的生存期。此外，血源紧张、输血费用昂贵和患者长期依赖也限制了成分输血的应用[1]。红细胞生成刺激剂（ESA）可改善低中危MDS患者的贫血症状，应答率约为60%，中位应答持续时间仅为2年[6]。一项纳入9项相关研究的荟萃分析表明，达贝泊汀a治疗MDS相关性贫血的有效率为38%~72%[12]。另一项队列研究发现，促红细胞生成素（EPO）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合治疗低危和中危-1MDS应答率仅为45%和32%[13]，应答持续时间仅2年，且不能降低AML进展风险[14]。而AML进展是低中危MDS的第二大死因[15]。一项纳入897例仅接受支持治疗的原发性低中危MDS患者的多中心回顾性研究显示：随访时间内（中位随访时间56个月）IPSS低危、中危-1、中危-2总体生存率分别为29.9%、31.8%、17.6%，中位生存期分别为86、55、23个月。这表明仅接受支持治疗者生存率低、生存期短[16]。
低中危MDS尚无理想的治疗性干预药物
支持治疗对低中危MDS患者获益有限，提示低中危MDS患者应更早开始治疗性干预。而免疫抑制治疗、去甲基化治疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）及免疫调节治疗是低中危MDS的常用干预性治疗方法[1]。
低中危MDS现有治疗方法和局限性
低中危MDS现有治疗性干预方案存在适用人群窄、证据不明确、不良反应多等局限性。免疫抑制治疗，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）单药或联合环孢素仅适用于5.5%的MDS患者。去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨主要适用于相对高危MDS治疗（IPSS 中危-2、高危），在低危MDS中应用有限[9]。allo-HSCT是目前唯一能根治 MDS 的方法，但应用受技术、供体来源和患者耐受性等限制。免疫调节药物包括沙利度胺（thalidomide）和来那度胺（lenalidomide），约2/3低危伴5q-综合征的MDS患者使用来那度胺可改善贫血，但来那度胺可导致骨髓抑制，且中国MDS患者中5q-综合征仅占3.4%，应用范围有限[17]。
传统去甲基化治疗低中危MDS的局限性
目前去甲基化药物包括阿扎胞苷和地西他滨。2017版美国MDS国家综合癌症网络（NCCN）指南提出，阿扎胞苷和地西他滨主要适用于相对高危MDS治疗（IPSS中危-2、高危），在低危MDS中应用有限[9]。这与其治疗低中危MDS疗效有限和骨髓抑制严重相关。
一项阿扎胞苷联合EPO治疗IPSS低危/中危-1伴输血依赖MDS患者的II期临床研究发现，30例经阿扎胞苷治疗的受试者中脱离输血率仅22.7%，且伴随严重的不良反应。受试者中63.3%出现严重中性粒细胞减少，10例（33.3%）提前退出研究（其中7例由于严重不良事件导致，7例中包括2例死亡患者）[18]。因此，尽管阿扎胞苷在美国获批的适应症为所有MDS亚型，但欧洲仅获批适用于高危MDS人群。
一项62例低危/中危-1 MDS患者分别接受低剂量地西他滨治疗或支持治疗的研究，采用小剂量地西他滨12mg/m2/d，第1~5天，每4周1个疗程，至少2个疗程评估疗效，治疗期间3~4级血液学不良事件发生率较高，其中3～4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血发生率分别为45.8%、37.5%和33.3%[19]。另一项纳入27例低中危MDS患者，分别使用超低剂量3.5~7.0mg/m2/d地西他滨治疗或5mg/kg/d环孢素治疗的研究中，地西他滨治疗组患者3~4级骨髓抑制及严重感染的发生率为45.5%，为其治疗患者死亡的主要原因[20]。
这些研究均表明阿扎胞苷和地西他滨治疗低中危MDS疗效有限，且骨髓抑制明显。因此，对于低中危MDS患者，阿扎胞苷和地西他滨都不是理想的治疗性干预药物。
低中危MDS治疗展望
由于MDS患者年龄偏大，对传统去甲基化药物阿扎胞苷、地西他滨耐受性差，而仅采用支持性治疗不能延缓疾病进展，因此寻找适合低中危MDS患者的新型治疗药物迫在眉睫。
尿多酸肽：天然去甲基化药物，多重机制抗肿瘤
尿多酸肽是从健康人尿中分离、提取和纯化的含有多种有机酸和多肽的非细胞毒类抗肿瘤药物，属于国家一类新药，具有诱导肿瘤细胞分化、凋亡和逆转细胞耐药等多重抗肿瘤机制，于2004年底通过中国食品药品监管局（CFDA）审核批准上市[21]。既往临床研究发现尿多酸肽单药对多种晚期肿瘤均有较高控制率，同时不良反应轻微，患者耐受性好，还能改善生活质量。与常规化疗联合使用时，可以提高化疗药物的肿瘤控制效果，降低化疗不良反应，提高患者生活质量[21,22]。
DNA甲基化由DNMT（DNA甲基化转移酶）催化介导，与MDS发生发展有着紧密联系。尿多酸肽可下调DNMT家族表达，逆转DNA高甲基化，恢复抑癌基因表达，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，并增强化疗敏感性和机体抗肿瘤免疫功能，通过多重机制抑制肿瘤细胞[23]。基础研究表明，尿多酸肽作用于恶性血液肿瘤细胞，可明显控制肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞分化成为颗粒性白血球。同时尿多酸肽可呈剂量及时间依赖性地抑制MDS细胞株增殖，但对人正常骨髓单个核细胞增殖无明显增殖抑制作用[24]。
尿多酸肽：治疗MDS疗效显著、安全性良好
一项由马军教授牵头的研究，共纳入25家医院126例14~86岁间的MDS患者，脱失9例，有效病例117例。其中男性75例（64%），女性42例（36%），平均年龄35岁。患者接受尿多酸肽200 mL/天，14天为一个疗程。29例患者完成了1个疗程，84例完成了2个疗程。停药2个月以上观察骨髓、外周血各项指标。
研究发现总有效率为76.9%，其中完全缓解率（CR）4.3%，部分缓解率（PR）18.8%。贫血改善率53.8%，血液学稳定率为41.0%，恶化率为5.1%。患者的不良反应主要为1~2度的胃肠反应，骨髓抑制轻微，4.27%白细胞减少，2.56%血小板减少[25]。另一项尿多酸肽治疗低中危MDS的研究显示：尿多酸肽治疗低中危MDS贫血改善率达50.0%，平均起效时间30.1天，不良反应轻微，无骨髓抑制发生[26]。一项纳入6项尿多酸肽治疗MDS的荟萃分析表明，尿多酸肽治疗MDS总有效率高达70.8%，其中难治性贫血（RA）组有效率为65.1%。仅部分患者用药后出现了轻度不良反应，未见严重不良反应[27]。
鉴于尿多酸肽治疗MDS的前期研究成果，尿多酸肽新增MDS适应症项目得到了政府的重视和支持。2013年，CFDA批准尿多酸肽新增MDS适应症的II/III期临床研究，并将按照《新药注册特殊审批管理规定》快速审批。2017年，“尿多酸肽新增MDS适应症研究”正式启动，并荣获国家十三五重大新药创制课题资助。2017年7月，马军、吴德沛教授将牵头开展一项“尿多酸肽注射液(CDA-Ⅱ)治疗低危、中危-1骨髓增生异常综合征(MDS)开放、多中心临床研究者研究”，预计纳入全国80家医院共计800例患者。尿多酸肽的用法用量为每日一次200mL，持续给药14天，间歇14天，共治疗3个周期。主要观察终点为血液学改善，次要观察终点为输血需求变化、完全缓解和部分缓解率、血液学改善维持时间、生活质量及急性白血病转化率。
小结
低中危MDS患者需要尽早治疗性干预，但目前的治疗药物，如去甲基化药物、免疫抑制、骨髓移植和免疫调节方案都存在诸多局限性。尿多酸肽是天然去甲基化药物，治疗低中危MDS血液学改善率达53.8%、安全性良好，为低中危MDS治疗带来新希望。
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