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【ESMO每日新闻】黑色素瘤两大重磅研究CheckMate 238和COMBI-AD在今日发布，同时问鼎NEJM

2017年09月11日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

ESMO大会第四天，重磅研究仍然持续不断。西班牙马德里当地时间2017年9月11日，ESMO晨间新闻发布会上，黑色素瘤两大重磅研究发布：分别为Checkmate238和COMBI-AD，而且两项研究双双问鼎《新英格兰医学杂志》。在下午的主席研讨会上，将详细公布研究结果并进行现场点评。

LBA8- 随机、双盲、III期研究Checkmate238：高危黑色素瘤切除患者使用Nivolumab后的无复发生存率优于Ipilimumab

黑色素瘤根据其原位特征、肿瘤的厚度和溃疡、肿瘤是否累及淋巴结和肿瘤侵及淋巴结外距离的情况共分为五期（0-4期）。III期黑色素瘤是已发生区域淋巴结转移，但尚未扩散至远处淋巴结或未发生其他部位的转移，目前的标准治疗未手术切除原发肿瘤和受累淋巴结，部分患者会接受辅助治疗。尽管接受了手术治疗和辅助治疗，但多数患者仍会出现复发和进展。大多数的IIIb和IIIc期患者会在5年内复发（复发率分别为68%和89%）。

CheckMate-238研究是一项正在进行的III期随机、双盲研究，比较了Nivolumab 联合Ipilimumab用于IIIB/C期或IV期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效。该研究共入组906例患者， 1：1随机分组接受Nivolumab（剂量为3mg/kg，静脉滴注，每2周一次）或Ipilimumab（剂量为10mg/kg，静脉滴注，每3周一次，使用4次后，从第24周开始每12周滴注一次）治疗。患者最多接受1年治疗，组疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者要求出组后停止治疗。研究的主要终点为无复发生存期，定义为从随机分组入组到首次复发或死亡之间的时间。

本次公布了该研究中期分析的结果，Nivolumab达到了主要研究终点，Nivolumab治疗组的无复发生存期比Ipilimumab提高了35%（HR 0.65；97.56% CI：0.51，0.83；p <0.0001），具有显著的统计学差异。Nivolumab组与Ipilimumab组的18个月无复发生存率分别为66.4%（95% CI：61.8，70.6）和52.7%（95% CI: 47.8，57.4）。在分析期间，两组的无复发生存期均未达到中位值。在BRAF基因突变型和野生型患者等关键亚组患者中也观察到了受益，且在该研究中未发现新的安全性数据。

Nivolumab组有9.7%的患者报告了因不良事件（AE）停用研究药物，Ipilimumab组该比例为42.6%。Nivolumab组和Ipilimumab组分别有14.4%和45.9%的患者发生了治疗相关3/4级不良事件。Nivolumab组最常见的导致停药的总体不良事件为腹泻（1.5%）和结肠炎（1.1%）。Ipilimumab组最常见的导致停药的总体AE包括腹泻（10.2%）、结肠炎（8.2%）、垂体炎（4.2%）、ALT升高（3.5%）、AST升高（2.9%）、肝炎（1.5%）和非感染性肺炎（1.5%）。Nivolumab组未发生治疗相关死亡，Ipilimumab组发生2例治疗相关死亡，且均在治疗后至少100天之后发生。

该研究的PI，纽约大学医学院内科学教授、纽约大学兰贡医学劳拉与埃塞克·派利穆特癌症中心副院长、医学博士兼理学博士Jeffrey S. Weber在现场谈道：“尽管近年来涌现出一些晚期黑色素瘤的新疗法，但高危、可切除性黑色素瘤患者仍面临着预后较差的问题，需要更有效的辅助治疗。CheckMate-238研究中，对Nivolumab治疗组观察到的令人瞩目的无复发生存期结果让我们备受鼓舞，它为医生提供了Nivolumab用于黑色素瘤辅助治疗的新启发。”

目前，该研究的结果已经同步刊登在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

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LBA6- COMBI-AD研究：完全性切除术后的III期BRAF V600E／K突变型黑色素瘤，接受辅助Dabrafenib（D）+Trametinib（T）治疗，可以显著延长一倍的无复发生存

既往的III期研究显示，Dabrafenib（D）+Trametinib（T）联合用于晚期，不可手术切除的转移性BRAF突变型黑色素瘤，可以显著延长OS和PSF，且耐受性良好。COMBI-AD是第一个在III期黑色素瘤患者中，评估辅助靶向治疗的研究。

研究入组了BRAF突变的黑色素瘤患者，其中91%的患者为BRAF V600E突变，9%的患者为V600K突变，这符合目前黑色素瘤患者的临床流行病学特征。入组的患者均接受过根治性切除，且进行了转移性淋巴结清扫。这是一项随机双盲的III期临床研究，入组870例患者，随机分配接受BRAF抑制剂+MEK抑制剂（Dabrafenib（D）+Trametinib（T））对比安慰剂治疗，用药时长为12个月。主要研究终点为PFS。

研究达到了主要终点，在中位随访2.8年后，相比于安慰剂，D+T联合方案显著降低了53%的复发或死亡风险（HR=0.47%；95%CI：0.39-0.58）。并在所有的亚组分析中，均看到D+T联合方案显著优于安慰剂组。研究同时达到次要终点，显著改善OS（HR=0.57），无远处转移风险（HR=0.51）和复发风险（HR=0.47）。

该研究的主要研究者 Dr. Axel Hauschild在新闻发布会上谈到，这是目前III期黑色素瘤辅助治疗的最好的结果。相比于安慰剂，D+T联合辅助靶向延长了一倍的无复发生存期，此外，我们还看到了OS的获益，非常鼓舞人心。

接受联合辅助方案的患者，任意级别的不良事件发生率为97%。其中3-4度AE的发生率为41%；相对而言，安慰剂组AE和SAE的发生率分别为88%和14%。此外，D+T组有26%的患者因为毒性中止治疗，安慰剂组为3%。

Dr. Axel Hauschild分享道，相比于D+T方案用于IV期黑色素瘤患者，在III期患者中，D+T方案因AE中止治疗的比例更高。这可能是因为90%的患者既往没有发生过疾病进展。此外，患者接受了1年的辅助治疗。患者接受治疗的时间越长，发生AE的可能性就越大。相比于IV期患者，该研究没有观察到新的AE。总体而言，D+T联合方案的安全性非常好。因此，该研究是一项改变临床实践的研究。Dabrafenib（D）+ Trametinib（T）联合方案将成为高风险黑色素瘤患者辅助治疗的新选择。

目前，该研究的结果已经同步刊登在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

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责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔