胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因，患者的五年生存率低于10%。尽管手术联合辅助化疗或放化疗是当前的标准治疗方案，但约60%的患者在术后仍会出现局部复发或远处转移。此外，许多患者在确诊时已出现腹膜转移（约30%），无法接受手术治疗。免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法在实体瘤治疗中取得了突破，但对晚期胃癌的响应率仍然有限。这种低响应率可能与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的异质性及其介导的免疫逃逸机制密切相关。
胃癌的分子亚型与驱动基因
胃癌具有高度异质性，传统组织学分类（Lauren分类）将其分为肠型（腺癌）和弥漫型（浸润性细胞）。肠型多见于老年男性，而弥漫型多见于年轻女性，后者侵袭性强且预后较差。基于癌症基因组图谱（TCGA）的分子分型将胃癌分为四类：
EBV阳性型：与EB病毒感染相关，免疫浸润水平高。
微卫星不稳定性高（MSI-H）型：突变负荷高，对免疫调节敏感。
染色体不稳定（CIN）型：肠型为主，RTK-RAS通路激活。
基因组稳定（GS）型：弥漫型为主，细胞迁移相关基因（如RHOA、CDH1）突变。
其中，弥漫型胃癌中RHOA Y42C突变通过激活PI3K-AKT-mTOR通路，促进调节性T细胞（Tregs）富集并抑制CD8+ T细胞功能。此外，PIGR和SOX9等基因在弥漫型胃癌中显著富集，SOX9通过WNT和KRAS信号通路介导免疫沉默，与胃癌复发和不良预后相关。
肿瘤微环境（TME）的免疫抑制机制
TME由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及细胞外基质组成，其异质性是免疫治疗耐药的关键因素。以下为TME中主要免疫抑制成分的作用：
1.T细胞耗竭
在晚期胃癌中，耗竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）增多，且转录因子IRF8表达下调。淋巴结转移的胃癌患者中，耗竭性CD8+T细胞的基因特征可预测转移风险。LAG3+耗竭T细胞与非响应化疗的患者相关，且在MSI-H型胃癌中耗竭T细胞富集。
2.髓系细胞的作用
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：
M2型TAMs（CD206+）高表达PD-L1，通过分泌IL-10和CXCL8抑制CD8+ T细胞功能。幽门螺杆菌感染通过CCL2招募巨噬细胞，激活WNT和EGFR信号通路，促进慢性炎症和肿瘤发生。腹膜转移中，TIM4+腔 resident巨噬细胞通过隔离CD8+ T细胞抑制抗肿瘤免疫。
髓系来源的抑制细胞（MDSCs）：
PMN-MDSCs通过S100A8/A9-TLR4/AKT/mTOR通路诱导CD8+ T细胞耗竭。靶向CXCR2可抑制MDSCs招募，增强PD-1抑制剂疗效。
肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：
通过GM-CSF-JAK-STAT3通路上调PD-L1，抑制T细胞功能。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在腹膜转移中形成免疫抑制前转移生态位。
3.癌症相关成纤维细胞（CAFs）
CAFs通过分泌CXCL1/3/5/8招募PMN-MDSCs，促进炎症状态。衰老CAFs（p16+）通过衰老相关分泌表型（SASP）极化M2型巨噬细胞，促进血管生成和免疫抑制。靶向CAFs标记物（如FAP）的临床试验效果有限，未来需聚焦CAFs介导的免疫调节。
4.神经系统与代谢重编程
肠嗜铬细胞分泌的5-羟色胺（5-HT）通过“血清素化”上调PD-L1表达，抑制T细胞浸润。代谢竞争（如葡萄糖剥夺）通过CD155/TIGIT信号通路抑制CD8+ T细胞功能。RHOA Y42C突变促进游离脂肪酸生成，供Tregs利用，进一步抑制免疫应答。
针对TME的治疗策略
1.免疫检查点抑制剂联合疗法
PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗、信迪利单抗）联合化疗在III期试验中显著延长HER2阴性胃癌患者生存期。CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）在Treg富集患者中可能获益，但联合PD-1抑制剂未显著改善总生存期。
2.靶向TME成分的新疗法
多激酶抑制剂：
瑞戈非尼通过抑制CAFs和血管生成逆转免疫抑制微环境，III期试验（INTEGRATE IIa）显示单药可改善生存。卡博替尼和乐伐替尼分别靶向MDSCs和TAMs，与PD-1联用增强抗肿瘤活性。
髓系细胞靶向治疗：
CD47抑制剂（如Evorpacept）联合化疗在HER2阳性胃癌中显示潜力。CD32b抑制剂（BI-1607）靶向巨噬细胞，正在临床试验中评估。
3.CAR-T细胞疗法
靶向Claudin 18.2的CAR-T（如CT041）在I期试验中耐受性良好，II期试验正在进行（NCT04581473）。CDH17-CAR-T在动物模型中有效清除胃癌细胞，且不损伤正常肠上皮。
4. 空间转录组学（ST）与精准治疗
ST技术结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）可解析TME的空间异质性，揭示细胞间互作机制。例如：整合代谢组学发现肿瘤周围淋巴组织中谷氨酰胺过度消耗，影响免疫细胞功能。ST平台（如CosMx、Xenium）提供单细胞分辨率，助力开发新型生物标志物和治疗靶点。
单细胞分析技术在胃癌研究中的应用
近年来，单细胞分析技术（如单细胞RNA测序和空间转录组学）在胃癌研究中取得了显著进展。这些技术能够揭示TME的复杂性和异质性，为开发新的治疗策略提供了重要信息。
1.单细胞RNA测序（scRNA-seq）
scRNA-seq技术能够识别和表征TME中的不同细胞类型及其功能状态。通过分析单个细胞的转录组数据，研究人员可以深入了解TME中免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。
2. 空间转录组学（ST）
ST技术结合了空间信息和转录组数据，能够揭示细胞在组织中的分布和相互作用。通过ST技术，研究人员可以更好地理解TME的空间结构和功能特性，为开发新的治疗策略提供指导。
未来展望
基础研究：需深入探索弥漫型胃癌驱动基因（如RHOA、SOX9）对TME的调控机制。通过解析这些基因在TME中的作用，可以更好地理解胃癌的免疫逃逸机制，并开发针对性的治疗策略。
技术创新：ST与多组学整合将推动TME动态图谱的构建。通过结合单细胞RNA测序、空间转录组学和代谢组学等技术，可以更全面地了解TME的复杂性和异质性，从而为开发新的治疗策略提供科学依据。
临床转化：针对腹膜转移的局部给药（如腹腔化疗）和CAR-T疗法是潜在方向。这些方法可以直接作用于肿瘤微环境，提高治疗效果。此外，通过优化CAR-T细胞的设计和制造工艺，可以提高其在实体瘤治疗中的效果。
联合策略：免疫治疗与代谢调节、神经信号阻断或基质靶向药物的组合可能突破耐药瓶颈。通过多靶点联合治疗，可以更有效地抑制肿瘤的生长和转移，提高患者的生存率和生活质量。
结语
胃癌TME的异质性是治疗失败的主要障碍，但通过解析其分子机制和开发靶向干预策略，有望改善患者预后。未来需结合前沿技术与跨学科合作，实现个体化精准治疗。
Yasuda, T., & Wang, Y. A. (2024). Gastric cancer immunosuppressive microenvironment heterogeneity: implications for therapy development. Trends in cancer, 10(7), 627–642. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2024.03.008
审批编号：CN-159986 有效期：2026-05-14
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