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赛沃替尼一线治疗中国MET外显子14跳跃突变晚期肺癌：3b期研究数据登上Lancet子刊

05月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，而中国每年因肺癌死亡人数超过50万。针对MET外显子14（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗是当前研究热点。本文解读近期发表于《Lancet Respir Med》的3b期临床研究，揭示MET抑制剂赛沃替尼在初治患者中的疗效与安全性。本文以严谨态度呈现核心数据，为临床医生和患者提供基于中国人群的高级别循证证据。

研究背景

肺癌每年导致全球约180万人死亡，中国占其中超过50万例。NSCLC约占肺癌病例的85%，5年生存率仅为28%。METex14跳跃突变是NSCLC的驱动基因突变之一，发生率约3%。既往研究表明，携带该突变的患者对免疫治疗和化疗的客观缓解率（23-33%）明显低于靶向治疗（51-69%）。赛沃替尼已于2021年在中国获批用于METex14跳跃突变经治患者，但其一线治疗证据仍需验证。

研究方法

这项单臂、多中心、开放标签的3b期研究在中国48家医院开展，纳入87例未经系统治疗的局部晚期或转移性METex14突变NSCLC患者。根据体重给予赛沃替尼（≥50kg 600mg/d，<50kg 400mg/d）。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。安全性分析涵盖所有接受至少一剂治疗的患者。研究遵循ICH-GCP标准和赫尔辛基宣言。

结果

在2021年8月31日至2023年10月20日（数据截止日期）期间，对125例初治队列中存在METex14跳跃突变的患者进行了筛查和入组资格评估。排除的38例患者中，6例在预筛查时不存在METex14跳跃突变。87例患者入组并被纳入全分析集（图1）。87例患者中有84例（97%）被纳入肿瘤缓解可评估集；3例在研究治疗后未获得足够肿瘤评估结果的患者被排除在肿瘤缓解可评估集之外。截至数据截止时，23例患者仍在接受赛沃替尼治疗，64例已停止治疗。在接受治疗的87例患者中，停止研究治疗的主要原因是疾病进展（40例 [46%]）和不良事件（10例 [11%]）。

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图1. 患者筛选入组流程图

在全分析集中，患者的中位年龄为70.0岁（IQR 65.2 - 75.8）。87例患者中，51例（59%）为男性，36例（41%）为女性（表1）。腺癌是最常见的病理亚型，其次是肺肉瘤样癌和鳞状细胞癌。87例患者中有10例（11%）存在脑转移。大多数患者在筛查时处于IV期疾病（87例患者中有77例 [89%]）。

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表1. 入组患者基线特征

87例患者中，57例（66%）的METex14跳跃突变发生在剪接供体位点，27例（31%）发生在剪接受体位点。2例（2%）患者在14号外显子存在插入或缺失，1例（1%）患者存在整个外显子缺失。47例（54%）患者存在碱基替换，40例（46%）患者存在插入或缺失（图2）。

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图2. 独立审查委员会（IRC）评估的全分析集中靶病灶相对于基线的最佳变化情况

在全分析集中，87例患者中有13例（15%）每天接受一次400mg赛沃替尼治疗，74例（85%）每天接受一次600mg赛沃替尼治疗，中位暴露持续时间分别为10.7个月（IQR 6.9 - 18.3）和10.8个月（5.5 - 18.0）。400mg组的平均相对剂量强度为74%（SD 23），600mg组的平均相对剂量强度为66%（24）。600mg组中有2例体重约50kg的患者初始剂量为400mg。

在全分析集中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为62%（95%CI 51 - 72；表2）。95%CI的下限超过了35%的临床意义界值，这表明赛沃替尼治疗对初治患者有效。同样在全分析集中，研究者评估的ORR为60%（49 - 70），两组之间的符合率较高（84%）。在肿瘤缓解可评估集中，IRC评估的ORR为64%（95%CI 53 - 74），研究者评估的ORR为62%（51 - 72）。观察到的均为部分缓解。IRC评估显示，大多数（87例中的78例 [90%]）患者的肿瘤出现缩小（图2）。

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表2. 疗效数据

在IRC评估的全分析集中，中位至缓解时间为1.4个月（95%CI 1.4 - 1.5），这意味着在开始赛沃替尼治疗后的首次肿瘤评估时，超过50%的缓解已被观察到。中位缓解持续时间为12.5个月（8.3 - 15.2），87例患者中有25例（29%）的缓解持续时间达到或超过12个月。IRC评估和研究者评估的疾病控制率均为92%（84 - 97）。在肿瘤缓解可评估集中，IRC评估和研究者评估的疾病控制率为95%（88 - 99）。

无进展生存期（PFS）的中位随访时间为18.0个月（95%CI 16.6 - 19.3）。87例患者中有52例（60%）出现PFS事件，IRC评估的中位PFS为13.7个月（95%CI 8.5 - 16.6）；6个月PFS率为76%（66 - 84；图3）。研究者评估的PFS结果与IRC评估的数据基本一致。截至数据截止时，87例患者中有37例（43%）接受了后续的全身抗肿瘤治疗。总生存期（OS）的中位随访时间为20.8个月（95%CI 19.3 - 21.6），OS数据成熟度为40%，中位OS未达到。12个月生存率为78%（68 - 86），24个月生存率为57%（45 - 67）。

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图3. IRC评估的PFS

在IRC评估的亚组分析中，70例腺癌患者中，47例出现部分缓解（ORR 67% [95%CI 55 - 78]），中位缓解持续时间为15.1个月（95%CI 9.7 - 16.1），中位至缓解时间为1.4个月（1.4 - 2.7），中位PFS为13.9个月（9.7 - 19.3）。7例肺肉瘤样癌患者中，4例出现部分缓解（ORR 57% [95%CI 18 - 90]），中位缓解持续时间为8.3个月（95%CI 7.0 - 无法评估），中位至缓解时间为1.4个月（1.3 - 无法评估），中位PFS为9.7个月（1.4 - 无法评估）。5例鳞状细胞癌患者中，只有1例出现部分缓解（ORR 20% [95%CI 1 - 72]），缓解持续时间为9.2个月，至缓解时间为5.6个月，PFS为7.0个月（95%CI 1.3 - 无法评估）。

根据研究者评估，10例患者在基线时存在脑转移（只有1例在研究治疗开始前56天之前接受过脑转移的局部放疗，并被选为非靶病灶）。1例患者出现颅内疾病进展，其他9例患者的脑转移稳定、缩小或不再可观察到（n = 3）。对该亚组的事后分析显示，IRC评估的ORR为50%（95%CI 19 - 81），疾病控制率为90%（56 - 100），中位至缓解时间为2.7个月（1.3 - 无法评估），中位缓解持续时间为5.9个月（2.3 - 无法评估），中位PFS为7.2个月（4.6 - 14.8）。对不同METex14和MET扩增的预先指定的探索性疗效分析表明，无论METex14剪接位点变异、MET改变类型或MET扩增情况如何，均可观察到赛沃替尼的疗效。

87例患者中有85例（98%）发生了治疗相关不良事件（TRAEs，表3）。任何级别中最常见的（≥30%患者发生）TRAEs包括外周水肿（87例患者中有54例 [62%]）、天冬氨酸转氨酶升高（AST；40例 [46%]）、丙氨酸转氨酶升高（ALT；36例 [41%]）、低白蛋白血症（30例 [35%]）、肝功能异常（30例 [34%]）和恶心（29例 [33%]）。87例患者中有60例（69%）发生了3级或更严重的TRAEs。最常见的（≥10%患者发生）3级或更严重的治疗相关不良事件包括AST升高（87例患者中有12例 [14%]）、肝功能异常（19例 [22%]）和ALT升高（14例 [16%]）。7例（8%）患者发生3级或更严重的水肿。8例（9%）患者发生导致治疗中断的TRAEs，最常报告的是AST升高（n = 2）、ALT升高（n = 2）和肝功能异常（n = 2）。87例患者中的29例（33%）和63例（72%）报告导致治疗中断和剂量减少的TRAEs。28例（32%）患者发生了严重的治疗相关不良事件；最常见的事件（≥2例患者发生）包括肝功能异常（n = 14）、肝损伤（n = 2）和呕吐（n = 2）。有2例患者因治疗相关不良事件死亡，原因分别是心力衰竭和不明原因死亡。

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表3. 安全性数据汇总

结论

赛沃替尼在初治METex14突变晚期NSCLC患者中展现出62%的ORR和13.7个月的中位PFS，安全性特征与同类MET抑制剂一致。外周水肿和肝功能异常为主要可管理不良反应。该研究为赛沃替尼成为中国METex14突变NSCLC一线治疗标准提供了关键证据。

研究存在以下局限性：单臂设计缺乏直接对照，样本中鳞癌患者比例较低（5/87），且所有数据均来自中国人群。未来需进一步验证不同种族人群的疗效差异，并探索循环肿瘤DNA对疗效预测的价值。

参考文献

Yu Y, Guo Q, Zhang Y, et al. Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study. Lancet Respir Med. 2024;12(12):958-966. doi:10.1016/S2213-2600(24)00211-X。

审批编号：CN-159476 有效期至：2025-08-07

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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