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北大肿瘤肝胆外一：结直肠癌肝转移新辅助化疗，做还是不做？

2016年01月05日

背景与历史

结直肠癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，发病率逐年增加，位居所有恶性肿瘤中第3位。肝脏是结直肠癌转移最主要的靶器官，超过50%的结直肠癌患者会在其病程中出现肝脏转移，2/3的结直肠癌患者因为肝脏转移而死亡。目前肝切除是治疗结直肠癌肝转移（CRLM）安全有效且唯一有治愈可能的方法，有超过20%的患者存活超过10年。但仍有2/3的患者会在5年内复发。如何降低CRLM患者术后复发率，是使其长期生存的重要因素。新辅助化疗因此应运而生。术前新辅助理论基础在于消除微小转移灶, 降低手术难度，帮助判断肿瘤对治疗药物的敏感性并为术后治疗选择提供依据，但目前是否应该应用尚无定论。早在2000年前就有学者进行这方面的探索，但大部分研究为围手术期化疗，且当时为5-fu的时代，治疗方案和研究结果差异很大，大部分结果不支持进行新辅助化疗。随着90年代末奥沙利铂、伊立替康两大化疗基石药物、2000年以后抗EGFR西妥昔单抗和抗VEGF贝伐珠单抗在中国的上市，CRLM的新辅助治疗再次成为热点。

其中最有名的就是40983研究（EPOC），虽然结果显示对于可切除 CRLM 给予新辅助化疗(FOLFOX4)可提高无疾病进展生存(PFS)，但对总生存(OS)虽有改善但无统计学意义。尽管40983研究也是包括新辅助和辅助在内的围手术期化疗，但由于在这个研究中辅助化疗的完成度显著低于新辅助化疗，新辅助对结果的影响更多一些，这也是专家学者把EPOC研究看成新辅助化疗研究的一个原因。在2015年Wang等人进行的一项Meta分析的结果同样显示了新辅助化疗对于PFS的获益，而OS获益不明显。因此Lehmann等学者在2015年发表在Ann Surg的一片综述中提出，新辅助化疗可能使患者获益不大，主要原因为：1、面临新辅助化疗期间肿瘤进展可能；2、新辅助化疗会增加手术并发症；3、化疗后会有部分小病灶消失；4、新辅助化疗并不比术后辅助化疗占优。基于上述结果，在2015年的结直肠癌NCCN指南和ESMO指南中，新辅助化疗仍然处于一个比较“尴尬”的位置，即不推荐，不反对。

该不该做？

那么到底是否应该进行新辅助化疗呢？Sarbye等学者2015发表在Ann Surg的一篇研究中，对40983的研究结果进行了客观的分析。在40983研究中，接近一半的患者为原发灶N0的患者，一半患者肝转移为单发，而CEA＜30的患者更是达到了70%。因此，其入组的患者的主要是病情偏早的肝转移患者，手术后中位生存达到60多个月，本身复发几率低，手术带来的获益已经足够大，因此新辅助化疗的获益就不明显。除了选择偏倚外，入组患者化疗完成率低，手术切除完成率低于预期等种种因素，也最终造成OS阴性结果的原因。法国Adam教授的研究也印证了这个观点，在单发、异时性的低危肝转移中，进行新辅助化疗并不能获益。那到底哪一类患者能从新辅助化疗中获益呢？早在90年代末，纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的Fong教授就根据其中心CRLM手术切除患者的临床病理学资料结果，得出了5个高危复发因素（CRS评分系统），包括肿瘤多发、肿瘤＞5cm、CEA＞200、原发灶N+、原发灶发现12月以内出现肝转移。存在3个及以上高危因素就被认为是高危复发组，1-2个因素则是低危组。高危复发组（CRS≥3）的预后显著差于低危复发组(CRS＜3)。其长期生存的结果也验证了此评分系统的准确性。利物浦大学Jone等人的综述认为，对于肝转移负荷重切除或者潜在可切除的患者，新辅助化疗获益大；而对于初始能够很容易切除的肝转移负荷小得患者，新辅助治疗获益小。

根据上述的研究结果，我们对CRLM的新辅助化疗的认识应该更加理性，新辅助化疗只是不能使低危复发组患者获益。因此的近年来学者们对于高危CRLM患者进行新辅助化疗的研究逐渐增多。来自荷兰/法国的一项回顾性研究证显示，对于高危复发人群进行新辅助化疗，患者OS、PFS明显延长。复旦大学中山医院的一篇研究同样证实了这个观点，且认为只要新辅助化疗控制在6周期以内，并不会增加术后并发症。目前已经有针对高危复发人群(CRS≥3)的患者实施新辅助治疗的III期临床研究。所以同样是肝转移，肝转移与肝转移之间还是应该有分期的差异，对于可切除的患者是否行新辅助化疗需根据患者的复发风险而区别对待，应在治疗前经过 MDT 查房分析后再做决策。

关于新辅助的几个争议点

肿瘤进展？

既往有学者认为新辅助化疗期间一旦出现肿瘤进展，会丧失手术机会，文献报道此种情况的发生率大约为7%-15%。但近年来越来越多的研究发现，新辅助化疗期间出现PD，代表了患者肿瘤生物学行为差，预后不佳，新辅助化疗将这种患者筛选出来，实际上是使患者避免了一次手术，而不是使其丧失手术机会。Adam教授的一项研究中认为，此类在新辅助化疗期间出现进展的患者，即便进行了手术，预后也显著较差。因此新辅助作为一种判断工具，一定不能忽视肿瘤生物学行为对于预后的影响，Tumor biology is the King，也从侧面体现了新辅助化疗的地位。

肝损伤？

由于奥沙利铂导致的肝窦阻塞损伤（SOS），伊立替康导致的脂肪性肝炎，或者Avastin导致的伤口愈合的问题，很多学者认为新辅助化疗带来的肝脏损伤，会使手术并发症、死亡率显著升高。但Adam等学者的研究发现，新辅助化疗在6周期以下时，术后并发症与不进行化疗相比并没有显著差异。通过个体化调整化疗周期（2-6c）；足够的停药时间（贝伐6周+）；化疗及围手术期严密监测不良反应并对症处理，就能将化疗肝损伤导致的术后并发症降低到最低。

消失病灶？

既往学者认为新辅助化疗会导致小病灶消失，从而给手术带来困扰。实际上对于这种情况，已经有比较明确地流程来预防和处理：

1、严格基线检查，每个病灶“对号入座”；

2、牢记新辅助治疗目的：控制肿瘤，而不是消灭肿瘤，对于小病灶，必要时增加MRI评价频率，并将化疗周期数控制在2-4周期内；

3、停药时机为肿瘤得到有效控制（客观缓解），而不是影像学CR；

4、手术中行术中超声、超声造影进一步明确；

5、一旦出现消失病灶，对于术前已知位置且能够较为简单切除的肿瘤，可以选择盲切（“Blind” resection）；

而对于消失病灶无法评价位置，且可能需要行比较复杂的肝切除的患者，目前更倾向于等待观察（Wait and see），严密随访，同时术后可以追加术前有效地强力化疗，或联合肝动脉灌注化疗的方法，将CCR肿瘤尽量转化为PCR。若后续治疗过程中消失病灶再次出现，仍可继续联合手术或射频等方法，使患者得到治愈效果。

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北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科是肝胆胰肿瘤的专业规范化治疗中心，在邢宝才教授的带领下，不论是外科手术技巧还是综合治疗理念，近10年来一直走在国内前列。我科室诊疗特色有：(1)结直肠癌肝转移、原发性肝癌及其他肝脏良恶性病变；(2)胰腺癌、胰腺囊性肿瘤及神经内分泌肿瘤；(3)胆囊癌、胆管癌、十二指肠及壶腹部肿瘤，并在在国内较早的开展了分期肝切除手术（PVE/PVL）、高难度肝脏肿瘤(巨大肝癌、肝门部肝癌、尾状叶肝癌)切除术、联合血管切除吻合的胰十二指肠切除术、联合腹腔动脉干切除的胰腺癌根治术（Appleby）、全胰腺切除手术、保留脾脏的胰体尾切除术、高难度肝门胆管癌根治手术，同时积极开展了腹腔镜肝切除、术中射频消融等新技术。目前本中心已完成各种类型的肝切除约2000例，各种类型的胰腺手术约1000例。在扎实的肝胆胰外科技术和先进的治疗理念保证下，风险高、难度大的手术不再成为禁区，极大提高了肝胆胰肿瘤的手术切除率，延长了患者的生存期。

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