8 月 26 日下午和 8 月 27 日上午 ， 2017年广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会暨淋巴瘤规范化诊疗全区继续教育学习班于南宁举行。来自华中科技大学附属同济医院的周剑峰教授应邀参加，周教授的团队进行了CAR-T细胞治疗恶性血液病的一系列临床试验，本次会议上，周教授介绍了自体团队的研究，并就CAR-T治疗淋巴瘤与其他实体瘤的挑战接受了【肿瘤资讯】的采访。
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任，博士生导师
教育部重点实验室“同济医院肿瘤生物医学中心”副主任
国家杰出青年基金获得者
现任中华医学会血液分会常务委员，实验诊断学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员，青年委员会主任委员
中国基因治疗协会委员，中国实验血液学会委员
任中华血液学杂志，中国实验血液学杂志，临床血液学杂志，白血病.淋巴瘤，国际输血及血液学杂志等学术杂志编委
国家自然科学基金终审评委
【肿瘤资讯】周教授你好，非常感谢您接受肿瘤资讯在本次大会的采访。您领导的武汉同济医院血液科目前正在进行CAR-T细胞治疗复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤的临床试验，您能简单帮我们介绍一下贵中心的初步结果吗?
周剑峰教授：CAR-T治疗是一个新型的免疫治疗方法。这个方法从其历史概念的提出已有比较长的时间。2012年以后突然呈现爆发式的发展，是因为在尝试治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病过程中，发现一个对所有临床治疗无望的病人居然获得了完全缓解，且获得长期的无病生存，直到现在，《新英格兰医学杂志》报道的第一个病人还处于无病生存中，成为CAR-T治疗的一个里程碑式的突破。所以，CAR-T治疗是在很长时间的临床和研究积累后，在临床上率先获得突破，然后赢得地位。
就其目前在国外的状况，今年KITE公司和Juno公司分别在7月和9月各递交了他们的临床注册许可，估计今年将很快获得最终的批准上市。Juno注册许可的专家咨询委员会对上市申请为全票通过，而且在美国治疗复发难治性B细胞肿瘤，CAR-T的地位是已经被绝大部分的医生所接受认可。 我们的工作开始于2015年，先进行的是急性淋巴细胞白血病（ALL），然后是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。因为在ALL这一病种获得了突破性的进展后，从2016年的五、六月份就开始了DLBCL的治疗，到目前我们共进行50例左右的淋巴瘤病例治疗，现在正在整理临床数据，其中20例CAR-T 与自体移植结合， 其他30例行单纯的CAR-T方法治疗。
我们的病人都是复发难治、接受三线/五线甚至更多线的治疗，几乎是对现在所有的治疗方法已经没有任何治疗反应的病人，这一些病人中，相当一部分病人经分子遗传学检测是目前公认最难治，最高危的病人，如双打击淋巴瘤，P53突变淋巴瘤，规范治疗的生存率非常低，1~2年生存率约为10%。我们临床试验的这些病人，从目前短期疗效来看效果相当好。其总体的反应率约达80%，完全缓解率约为40%~50%，这种反应率非常惊人。这一些病人如果采用现有的复发治疗，基本无望，但在治疗以后取得了非常良好，至少是短期的疗效，因为观察时间还短，长期疗效还有待观察。
我们的临床研究还在继续，尤其在CAR-T与自体移植结合方面。如果没有CAR-T疗法，自体造血干细胞对这种病人的治疗疗效不好，并不推荐，但采用自体移植跟CAR-T结合以后，病人往往获得意想不到的疗效，安全性比较好，副作用不大。对于解决复发难治性淋巴瘤，尤其是特别高危的病例是一个可能突破的方向。我们的临床应用目前还处于临床试验阶段，所以我们必须满足一些条件：
第一，必须符合伦理要求，入组的病人年龄为17~70岁。我们临床入组的要求， 如中枢内有活动性病变的须排除；
第二，病人治疗过程中，应用CAR-T所有的制备项目不能收费；
第三，入组病人每人病人补贴22000元，主要用于相关检测。
总之，我们现在获得的疗效跟目前国际知名公司疗效相近，没有明显差距。
【肿瘤资讯】您认为CAR-T细胞治疗恶性淋巴瘤，目前还存在哪些挑战，还有哪些值得优化和提高的方面？
周剑峰教授： CAR-T细胞治疗所选择的病人全部都是复发难治型，即病人已经到山穷水尽、死已经无法治疗的状态。CAR-T治疗能够在这方面取得如此好的疗效，这是其为何在短期内迅速获得成功和广泛认可的一个原因。但是从未来的角度来讲，医生在真实世界中，肿瘤治疗实际上是一个综合治疗，CAR-T治疗也将是综合治疗的一部分，不会单独应用，预测在未来联合其他治疗方法综合治疗，疗效会更好。
第二，所有肿瘤的治疗关口一定要前移，不能等到已无法治疗再处理。那么这两种适应症的提升，能够使我们在现实临床治疗中的DLBCL得到非常好的治疗。现在大家最纠结的特点，就是其治疗后有相当一部分还会复发。这是我们从临床试验得到的数据，全世界任何方法，包括公认的最好的方法，用单一治疗都会有这样的问题。但我认为随着治疗过程中的优化，这一问题最终会解决。诚然， CAR-T治疗过程中还有治疗反应的问题，如果把治疗关口前移，我认为这个问题也会得到很好的解决。随着应用过程经验的增加，我认为目前存在的很多问题会得到很好的解决，到目前为止，我们的临床试验共入组ALL和淋巴瘤病人120余例，随着临床医生经验的积累，其临床安全性也越来越好。随着CAR-T疗法的批准，应用经验的积累，医生的教育和训练和学术的交流，我认为CAR-T 治疗会逐渐成为临床比较常规的治疗手段。
【肿瘤资讯】我们知道，CAR-T细胞在血液系统肿瘤取得的疗效要优于其他肿瘤，那么，您认为CAR-T细胞在实体瘤中具有应用前景么?
周剑峰教授：到现在为止，CAR-T细胞取得的疗效都以血液肿瘤为主。如ALL，DLBCL和其它的淋巴瘤——比如霍奇金淋巴瘤。血液肿瘤相对不同于其它实体瘤的一些特点，是其在重现性的遗传学异常上比较多，即所有的血液细胞都带有同样标志，这是非常重要的特点。
相对来说，这样的病人的肿瘤微环境相对简单。以淋巴瘤这例，它不像实体瘤有各种各样的物理性屏障，如纤维化，CAR-T细胞很难穿过。所以实体瘤应用CAR-T治疗的挑战更大。例如到目前为止，美国报道过应用局部注射CAR-T细胞的方法，完成一例脑胶质瘤的治疗。该研究发表于《新英格兰医学杂志》，为何能发表在如此有影响力的杂志？这证明它很困难，目前的证据还只停留在概念验证的层面上。
至今，还没有让我印象非常深刻的临床试验，同行们还在努力，虽发表了一些文章，也观察到一些客观反应，但客观反应 ≠ 客观缓解，如肿瘤标志物下降、肿瘤稳定或局部缩小。目前除CAR-T外，还有一部分研究者在进行TCR-T研究，他们正进行各种各样的努力。我相信这将是发展的一个趋势，但同时还有很长的路要走。相对于CAR-T在血液系统疾病来讲，其面临的困难和挑战要更多一些。
CAR-T疗法对于实体瘤的治疗之所以困难，是因为局部肿瘤微环境太复杂。例如，注入CAR-T细胞后，它确实能接触到肿瘤局部，但在肿瘤微环境内，肿瘤细胞周围很多保护肿瘤细胞的物质，可能会导致注入的CAR-T细胞很快被耗竭掉。另一方面，实体瘤的肿瘤克隆的异质性也是非常难以克服的障碍。CAR-T细胞也许对一些克隆有效，但对另一些克隆无效，且很多肿瘤都有P53突变，在血液系统里只要碰到这种肿瘤，病人长期预后都不好，所以实体瘤中这一问题也比较普遍。对于这一复杂问题，对于在实体瘤治疗中努力的同行们，这个是一个很不容易完成的任务，但前景非常诱人。所以，很多人为之付出努力，尽管面临很多困难，但仍有很多人愿意为之做出努力。
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