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潜在可治愈胰腺癌患者围手术期治疗的时机及策略

2017年02月16日

编译：Ryy

来源：肿瘤资讯

一名64岁女性因腹泻、腹胀、上腹正中不适就诊。既往高血压、2型糖尿病病史。增强腹盆部CT显示胰体肿物，3.1*2*2.1cm，临近门静脉肠系膜上静脉成角<180°。肠系膜上动脉、腹腔动脉及肝总动脉肿瘤血管分解清晰。胰腺周围可见肿大的淋巴结，最大11*5mm。超生内镜引导下细针穿刺活检证实为胰腺、腺性细胞癌。应该如何为该患者制定治疗策略？哪种治疗方式才是对该患者的最佳选择？

胰腺癌在美国肿瘤相关性死亡排名第三位。手术是该病治愈的唯一手段，但只有不到20％的患者早期发现并可以手术治疗。胰腺切除手术过程复杂，围手术期病死率较高。即使接受胰腺切除，仍有75%的患者可能出现局部复发或远处转移，辅助治疗的效果及耐受性均欠佳。

局部胰腺癌的管理方法存在明显的区域差异。术前新辅助化疗目前应用越来越多。术后化疗可以提高胰腺癌患者的生存率，但辅助治疗的副作用较大、耐受性差，术后并发症及早期局部复发限制了其应用。新辅助治疗有利于降低切缘的阳性率，特别是在肿瘤被大血管包绕时。但是目前对于局部胰腺癌新辅助化疗的证据有限。

随机对照试验已经证实了辅助化疗可以提高局部胰腺癌患者生存。ESPAC-1研究将胰腺癌术后患者随机分为5-FU化疗、放化疗、观察组，平均随访时间47个月，单纯观察组5年生存率仅8%，而化疗组可以达到21%，证明使用6个月的5-FU化疗可以提高患者的总生存（OS）。III期CONKO-001试验中将368例胰腺癌术后患者随机分为吉西他滨1000 mg/m2d1，8，15，Q28dX6或观察组，结果显示试验组患者显著延长（22.8月vs. 20.2 月; P= 0.01），5年生存率得到改善(20.7% vs. 10.4%)，从而奠定了吉西他滨辅助化疗的地位。

在ESPAC-3研究中，1088例胰腺癌术后患者随机分为吉西他滨或5-FU化疗6个月，结果两组DFS、OS均无统计学差异。RTOG97-04随机对比了吉西他滨或5-FU化疗4个月，期间夹心进行5-FU为基础的同步放疗，两组OS无统计学差异。这样奠定了吉西他滨在胰腺癌术后辅助治疗中与5-FU具有同等地位。基于此，III期ESPAC-4研究对比了吉西他滨＋卡培他滨（GEMCAP）对比吉西他滨单药的疗效，入组732例胰腺癌术后患者，联合治疗组平均生存时间28个月，单药组为25.5月，两组不良反应事件相似，联合治疗组5年生存率约为28.8%，单药组为16.3%，因此GEMCAP成为胰腺癌术后辅助化疗的新选择。目前还有一些关于吉西他滨＋蛋白型紫杉醇、FOLFIRINOX的临床研究。

辅助化疗提高生存的效果毋庸置疑。新辅助化疗的优势在于可以早期控制潜伏的微转移、术前化疗耐受性好、使更多的患者拥有手术机会，术后切缘阳性率减低等等。多项II期研究评价了新辅助化疗方案或新辅助放化疗的作用。这些研究证明了5-FU或吉西他滨或其他放疗增敏剂在新辅助化疗中应用的可能性。一项II期研究随机对比新辅助治疗（吉西他滨＋顺铂＋同步放疗）＋手术vs. 手术，但该研究没有证明这种新辅助治疗具有优势。近期一项多中心联盟协作组的研究表明FOLFIRINOX＋放化疗作为新辅助治疗的可行性。前瞻性研究NEOPA（术前吉西他滨＋放疗）、 SWOG1505（术前FOLFIRINOX vs. 吉西他滨＋蛋白型紫杉醇）目前仍在进行中。

手术切缘阳性是患者预后差的重要预后因素。有一部分患者在指南、共识中被定义为“临界可切除”，是指肿瘤局部解剖特点具有术后切缘阳性的高风险。目前还没有研究明确的表明新辅助治疗，特别是对这类具有高复发风险患者的获益。对化疗＋／－放疗的治疗模式数据也有限。期待多中心、大型II期临床研究来明确对临界可切除患者的最佳治疗模式。

Mokdad等通过回顾性分析国家癌症中心2006-2012年的数据分析I或II期可切除胰头癌患者预后不同的原因，认为术前接受过新辅助治疗的患者预后会更好。但这只是回顾性的分析，其价值有限，需要更好的随机对照研究来评价新辅助治疗的价值。

NCCN指南推荐对于不具有高危因素的胰腺癌患者直接进行手术切除，术后接受吉西他滨或氟尿嘧啶辅助化疗。对于具有高危因素的患者（血清CA19-9明显增高、肿瘤体积较大、局部淋巴结较大、体重下降明显、疼痛明显）应给予FOLFIRINOX或吉西他滨＋蛋白型紫杉醇新辅助化疗，是否联合放疗依具体情况而定。对于临界可切除患者指南的推荐与具有高危因素的患者类似。由于证据有限，指南没有明确新辅助化疗的周期数及针对性的化疗方案。

该例患者女性，64岁，因腹泻、腹胀、上腹正中不适就诊。既往高血压、2型糖尿病病史。增强腹盆部CT显示胰体肿物，3.1*2*2.1cm，临近门静脉肠系膜上静脉成角<180°。汇合角变窄但没有血栓形成。肠系膜上动脉、腹腔动脉及肝总动脉肿瘤－血管解剖界面清晰。胰腺周围可见肿大的淋巴结，最大11*5mm。检查没有发现远处转移。超生内镜引导下细针穿刺活检证实为恶性肿瘤，符合腺性细胞癌。

明确诊断后，患者在Dana-Farber/ Brigham胆胰管多学科癌症治疗中心接受评估及治疗。给予改良FOLFIRINOX方案Q2w，在第4周前、第8周期及第12周期复查CT评价疗效，检查发现肿瘤持续缩小。12周期后患者接受胰腺远端切除术，病理为腺癌可见残余病灶，切缘阴性，1/8淋巴结转移，ypT3N1。术后没有进行治疗，随访检查血清CA199及影像学。目前患者已存活3年并且没有复发迹象。

小编点评：这是1例典型的“个体化”治疗病例。胰腺癌恶性度高、预计生存期短。手术切除患者生存期明显长与非手术治疗患者。对于这样1位高龄、合并症较多的患者如何制定治疗策略？作者通过文献回顾及分析，由于手术风险较大，首先选择了为患者进行新辅助化疗，通过减小肿瘤大小达到降期的目的，缩小手术风险，在适当的时机为患者进行根治性手术。由于术后分期为ypT3N1，且术前新辅助化疗效果良好，所以没有进行术后辅助化疗而是随访观察。可以推测，如果患者术后复发时间>6个月，FOLFIRINOX方案理论上可以继续应用。可喜的是，该例患者目前存活3年切无任何复发迹象，治疗非常成功。

参考文献：

When, What, and Why of Perioperative Treatment of Potentially Curable Pancreatic Adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology, Vol 35, No 5 (February 10), 2017: pp 485-489

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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请问小编，替吉奥单药的研究在术后胰腺癌患者中有没有最近进展呢？