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【柳叶刀】晚期肝癌十年RCT无阳性结果历史被终结！

2017年01月17日

编译：Dr Kang

来源：肿瘤资讯

针对于肝细胞癌的治疗，局部治疗手段有手术、肝移植、射频消融以及肝动脉栓塞等。而全身的系统性治疗手段目前仅有索拉菲尼作为一线用药。近些年来对于索拉菲尼治疗失败后的肝细胞癌也进行了较多的药物治疗尝试，本研究是近10年来首个得出阳性结论的临床研究，秦叔逵教授是中国区主要研究者（PI）。同时发表于《柳叶刀》杂志的评论称这项研究“终结了晚期肝癌RCT十年阴性结果的历史”。

瑞戈非尼用于索拉菲尼治疗后进展的肝细胞癌(RESORCE)：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验

前言

肝细胞癌的治疗遵循现有的治疗指南。外科手术治疗，肝移植，对于早期肝癌潜在的治疗手段是射频消融。而动脉栓塞治疗主要是针对那些没有动脉受侵人群。对于那些不能接受局部治疗的患者口服多激酶抑制剂索拉菲尼是现有的唯一的系统性治疗手段，能够显著提高患者的总生存。索拉菲尼的研究结果发表在10年以前，在这之后的所有新的III期临床试验都没能够得出优于索拉菲尼一线治疗和在索拉菲尼之后可作为二线治疗的研究结论。索拉菲尼治疗失败以后二线治疗方案患者的总生存期大约在8个月。因此，迫切需要有一个新的全身性的给药手段，特别是在索拉菲尼治疗失败以后。

瑞戈非尼是一个多激酶抑制剂，能够阻断血管生成、肿瘤的发生、转移和肿瘤免疫。临床前研究显示它比索拉菲尼有更好的药理学活性。瑞戈非尼目前批准用于难治性转移性结肠癌和胃肠间质瘤。

研究背景

对于肝细胞癌患者，索拉菲尼治疗失败以后目前无系统性的治疗方案。本研究的目的是探讨瑞戈非尼用于索拉菲尼治疗后进展的肝细胞癌患者，探讨其有效性和安全性。

方法

在这项III期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，在21个国家的152个中心开展，分布在北美、南美、欧洲、亚洲以及澳大利亚。研究纳入成人肝细胞癌患者；按照巴塞罗那临床肝癌分级为B或C的肝细胞癌患者；不能接受手术、射频消融以及动脉栓塞化疗的患者；必须有影像学证实在索拉菲尼之后存在肿瘤进展的患者；对索拉菲尼治疗（≥400 mg/day，停药前28天里服药天数不能少于20天）耐药；Child-Pugh肝功能分级为A级的患者。排除标准里包括：在入组前接受过其他的全身治疗手段或因为药物的毒性反应而停用索拉菲尼。入组人群根据患者的地理区域、ECOG体能状态、微血管浸润、肝外疾病、a甲胎蛋白水平等采用计算机生成的随机列表和交互式语言反应系统进行2:1的随机分组。所有患者均在最佳支持治疗的基础上，实验组采用瑞戈非尼（160mg/天，口服，4周为一疗程，连续口服3周），对照组给予安慰剂治疗。治疗期间出现以下情况停止治疗：mRECIST定义的肿瘤进展、临床症状加重、死亡、不能耐受的毒性反应、患者本人不同意继续治疗或者研究者处于病人利益考虑不能继续治疗时。允许在治疗期间根据患者的毒性反应耐受情况将药物剂量调整到120mg或者80mg。主要研究终点是OS，次要疗效终点是中位生存期，疾病进展时间，客观反应率、疾病控制率。不良事件采用CTCAE4.03进行评估。ClinicalTrials官网注册编号：NCT01774344。

结果

在2013年5月14日至2015年11月31日期间，共筛选了843患者，其中纳入了573例患者，随机化分组后进行安全性分析。其中有216例来自于亚洲人群。总体而言有567例（瑞戈非尼组有374例，安慰机组为193例）患者接受治疗，并构成了安全性分析的人群。瑞戈非尼提高OS的危险比值为0.63(95% CI 0.50–0.79；p<0.0001)。中位生存期瑞戈非尼组是10.6个月(95% CI 9.1–12.1)，安慰剂组为7.8个月(95% CI 6.3–8.8)。采用mRECIST方法分析的中位的PFS瑞戈非尼组为3.1 (95% CI 2.8–4.2)个月，安慰剂组为1.5 (95% CI 1.4–1.6)个月。格瑞替尼组有2例出现CR、38例出现PR，对照安慰剂组CR 0例，PR 8例。

全部的瑞戈非尼组 (374/374)和93%的安慰剂组 (179/193)患者出现了至少一项治疗突发性的不良反应，其中前者有346（93%）例认为是与试验药物相关，后者有100例（52%）。最常见的临床相关的3-4级不良事件是高血压（瑞戈非尼组57例[15%]，安慰机组9例[5%]）、手足皮肤反应（瑞戈非尼组47例[13%]，安慰机组1例[1%]）、乏力（瑞戈非尼组34例[9%]，安慰机组9例[5%]）、腹泻（瑞戈非尼组12例[3%]，安慰机组0例）。发生严重不良事件在实验组为166例（44%），安慰剂对照组为90例（47%），由药物引起的前者为39例（10%），后者为5例（3%）。在研究期间有88例（50例[13%]在瑞戈非尼组，38例[20%]在安慰剂组）患者死亡（5级不良事件），其中有7例（2%）考虑实验药物相关，2例发生在安慰剂组，包括2例(1%)安慰剂组患者出现肝功能衰竭。21例（6%）患者出现试验药物相关的3级及以上的出血性不良事件，安慰剂组为15例（8%）。

讨论

我们的研究结论显示瑞戈非尼能够显著提高索拉菲尼治疗失败的肝细胞癌患者的OS。中位PFS由7.8个月提升到10.6个月，并伴随着客观反应率、疾病控制率的改善。在本研究中，安慰剂组的生存期与以前的二线治疗相似，为8个月。尽管有研究表明出现新的肝内病灶以及已知病灶的增大对于进展后的生存情况影响较为轻微，但是出现血管的浸润以及肝外的肿瘤播散被认为对更差预后的预示作用。在前期接受索拉菲尼治疗的人群中，瑞戈非尼其所有的主要和次要有效性结果均显著优于索拉菲尼一线治疗人群。这可能由于瑞戈非尼比索拉菲尼有更好的药理学活性，以及由于两种药物在不良反应上有一些重叠从而导致了瑞戈非尼药物耐受性的提高。作为多激酶抑制剂，索拉非尼的抗肿瘤活性可能超越其抗血管生成的特性，也能够通过调节免疫和炎症过程从而对肿瘤细胞和间质细胞发挥直接作用。

研究者纳入肝功能Child-Pugh分级为A级的患者，这样就可以避免药物治疗引起肝功能受损这样一个潜在的混杂因素。为了平衡组间的预后相关因素，也对患者的ECOG体能状态以及a甲胎蛋白进行分层。虽然试验中未按照病因分层，但是进行了不同地域的分层，因为在亚洲国家，大多数的肝细胞癌是由于HBV感染引起。

瑞戈非尼最常见的3-4级不良反应是高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻。排除不能耐受索拉菲尼的患者可能能够减少SAE的发生。有10%的患者因为不能耐受瑞戈非尼相关不良反应停药。而肝脏相关的不良事件以及肝功能衰竭发生率不高。尽管瑞戈非尼组因为不良事件中断治疗和减少剂量的发生率高于安慰剂组，但平均治疗持续时间较长，且患者的生活质量在两组之间无差异。

目前尚没有针对于肝细胞癌治疗的生物标记物。探索性研究推荐手足皮肤反应与OS有一定的相关性，但这属于治疗后事件。本研究也存在一些缺陷即在入组前患者有接受索拉菲尼的治疗，因此对于不能耐受瑞戈非尼治疗的患者往往很难确定药物的有效性。另外针对于一些特殊人群，例如合并有HIV感染者未被纳入进来。

结论

瑞戈非尼是现有的索拉菲尼治疗失败以后唯一的一个出现生存获益的系统性治疗的药物，远期的研究需要去探索瑞戈非尼与其他全身治疗的手段的联合应用，也需要进一步探索三线的治疗手段，包括那些索拉菲尼和瑞戈非尼治疗失败或者治疗不耐受的患者。

参考文献：

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)32453-9/fulltext

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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