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【柳叶刀肿瘤】PARP抑制剂治疗卵巢癌的OS获益有点暧昧

2016年11月14日

来源：医脉通

卵巢癌的发病率位居世界妇科肿瘤的第6位，由于发病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，70%一线化疗后3年内复发，预后极差。

奥拉帕尼（Olaparib）是一种口服多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase, PARP］抑制剂，在卵巢癌中表现出显著的抗肿瘤活性，特别是对伴BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌。奥拉帕尼诱导的细胞毒性可能抑制PARP酶活性，增加PARP-DNA复合物形成，导致细胞自动调节破坏及细胞死亡。

PARP抑制剂与同源重组修复缺陷(包括BRCA突变)联合杀死肿瘤细胞的机制称为“协同致死性”。直接或间接的 BRCA1/2基因缺失在高度恶性浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌中占有很高比例。因此奥拉帕尼具有靶向性，能够选择性的作用于肿瘤细胞。

对于铂类敏感的复发浆液性卵巢癌，奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比能够改善患者的无进展生存（PFS）。近期，Lancet Oncology杂志发表了奥拉帕尼单药维持治疗对此类患者总生存（OS）影响的Ⅱ期研究，结果显示奥拉帕尼似乎与OS改善有关。

主要研究

该研究为双盲Ⅱ期试验，自2008年8月至2010年2月，入组265例铂类铭感的复发行浆液性卵巢癌患者，均接受至少2疗程以上的铂类基础化疗且最近一次化疗有效。

1:1随机将患者分配进奥拉帕尼维持治疗组（400mg/BID，n=136）或安慰剂组（n = 129）。根据种族，至倒数第二次铂类化疗进展时间和对最近一次铂类化疗的反应进行患者分层。

主要终点是无进展生存，本次是分析次要终点总生存，但数据还不具备统计学效力，只能描述性分析。

主要结果

奥拉帕尼维持治疗组与安慰剂组相比，可能有改善OS的优势（HR=0.73, p=0.025），中位OS分别为29.8个月vs 27.8个月。

对于136例存在BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者，奥拉帕尼维持治疗和安慰剂中位OS分别为34.9个月 vs 30.2个月（HR=0.62, p=0.025）。

而对于BRCA野生型患者，中位OS分别为24.5个月 vs 26.6个月（HR=0.83，p=0.37）。

奥拉帕尼治疗组BRCA突变型患者中，15%（11/74）维持治疗时间超过5年。

奥拉帕尼治疗和安慰剂治疗中最常见的≥3级不良事件是疲劳（8% vs 3%）和贫血（6% vs 1%），严重不良事件发生率分别为22% vs 9%。在32例接受奥拉帕尼治疗超过2年的患者中，不良事件包括低度的恶心（75%）、疲劳（56%）、呕吐（38%）和贫血（25%）。

结语

尽管没有达到统计学意义，但是对于BRCA突变型铂类敏感的复发性浆液性卵巢癌患者，在含铂化疗后给予奥拉帕尼单药维持治疗似乎能延长总生存，部分支持了无进展生存方面的获益。在临床中，长期应用奥拉帕尼未出现新的安全风险。

综合这些数据，研究者认为奥拉帕尼长期维持治疗在耐受性和临床获益方面有价值。

但是，长期用药难道不会潜藏风险吗？5-10年内，卵巢癌的治疗可能会蹦出个新的开创性机制和药物，现阶段的维持治疗还需要更有力的证据。

原文出处：

Jonathan A Ledermann.et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. September 8, 2016. Lancet Oncology.

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