研究背景
口腔癌前病变（OPLs）是口腔癌发生的危险因素，临床上常见的口腔癌前病变主要为口腔白斑和红斑。OPLs也被认为是口腔黏膜区域性癌化的临床表现，在已接受治疗的头颈肿瘤患者中，区域性癌化可导致第二原发癌的发生。90年代有研究证明采用药物预防可以中断甚至逆转癌症发生。随后的许多研究表明维甲酸、干扰素、塞来昔布、ONYX-015、鲍曼—比尔克抑制剂浓缩物（BBIC）等药物可作为头颈部肿瘤的预防药物，但目前尚未建立标准药物预防方案。
表皮生长因子受体（EGFR）在口腔黏膜癌变中发挥着重要的作用，西妥昔单抗作为唯一被批准用于治疗头颈部鳞癌的药物即以EGFR突变为分子靶点。但西妥昔单抗只能静脉注射，限制了它作为肿瘤预防药物的应用。而EGFR酪酸酶抑制剂如厄洛替尼为口服药的特性，使它成为化疗预防的优选。
并非所有口腔癌前病变都会转化为口腔癌，因此合适的癌变预测因素就显得格外重要，有利于指导高危人群的化疗预防策略。既往有回顾性对照研究和前瞻性队列研究发现口腔癌前病变存在特异的杂合子缺失（LOH）与癌变风险密切相关。
此次研究者开展了这项随机双盲安慰剂对照的多中心临床研究EPOC，旨在评估厄洛替尼作为化疗预防药物在防止口腔癌症发生的价值。预期的试验结果是对高危OPLs（LOH阳性）患者采用EGFR靶向治疗能够预防口腔肿瘤的发生。
试验设计
EPOC试验共有美国的5个医疗机构参与，主要入组标准为1年以内组织学证实的口腔癌前病变，ECOG评分<2，主要器官及骨髓功能正常，2年内无侵袭性肿瘤病史（除外口腔癌及非黑色素瘤皮肤癌），既往有无口腔肿瘤病史均可入组。所有受试者接受基于LOH分析的分子风险评估和EGFR基因拷贝数测量，既往有口腔癌病史合并染色体3p14 和/或9p21存在LOH，既往无口腔癌病史但染色体3p14 和/或 9p21 合并以下其中一个染色体（17p, 8p, 11p, 4q, or 13q) 存在LOH（上述LOH位点与肿瘤抑癌基因相关），上述两种受试者定义为LOH阳性。LOH阳性者进入随机分组，按既往有无口腔癌进行分层，在不同分组内再按是否有吸烟史及NSAID药物使用史均衡区组随机。厄洛替尼组接受起始剂量150mg/d的厄洛替尼，根据毒性反应可调整至100mg/d或者50mg/d，药物预防疗程为1年。研究者之所以选择1年的治疗时间出于以下两个考虑，一为EGFR抑制剂能够加快细胞死亡的速度，清除LOH阳性的基因克隆，二是较长的治疗时间可以让药物副作用相对较轻的受试者耐受足量的厄洛替尼。
试验的首要观察终点是口腔癌的无癌生存率（CFS），定义为从随机分组到出现组织学确诊的口腔癌或死亡事件。样本量统计共需入组150例，100例既往阳性口腔癌病史，50例无口腔癌病史，2年内完成入组，随访时间2.5年，预计阳性口腔癌病史受试者和阴性病史者的3年口腔癌发生率分别为65%和35%，预测厄洛替尼组比安慰剂对照组的3年口腔癌发生率下降40%（统计效能85%，双侧检验，α=0.05）.
研究结果
2006年11月至2012年7月，共有379例受试者登记入组，4例因LOH分析结果无意义剔除出组，254例LOH阳性，121例LOH阴性。254例LOH阳性的受试者中有150例按1:1随机分配到厄洛替尼组或安慰剂对照组。至数据分析时有78%的受试者随访超过2年。全组中位随访时间为35个月，有40例口腔癌事件发生，全组口腔癌累积发生率为27%。虽然在头12个月内可以看到厄洛替尼组CFS高于对照组，但未达统计学差异且这一优势未能继续保持。厄洛替尼组3年口腔CFS为74%，与对照组70%的CFS相比未有明显提高。
图一：厄洛替尼组和安慰剂组口腔CFS的对比（E/N表示口腔癌事件或死亡事件与受试者人数的比值）
厄洛替尼组最常见的发生率>10%的2度及3度副作用为皮肤毒性、腹泻、疲乏、粘膜炎，另外各有一例受试者出现3度蜂窝织炎、3度脱水及4度腹泻，无治疗相关性死亡。厄洛替尼组和对照组中分别有45%和1%的受试者需要药物减量，提示采用足量厄洛替尼预防耐受性较差。
LOH阳性组3年CFS为74%，明显低于LOH阴性组87%(HR, 2.19; 95% CI, 1.25-3.83; P=0.01)。在将既往口腔癌病史、组织学表现及治疗纳入多因素分析后，LOH阳性仍是CFS的不良预后因素。
图2 LOH、EGFR基因拷贝数对口腔CFS的影响
研究发现EGFR基因拷贝数和LOH阳性密切相关，EGFR拷贝数越高，口腔CFS越低。LOH阳性且EGFR拷贝数高者发生口腔癌的几率最高。值得注意的是，进一步的分析发现，厄洛替尼组中治疗开始后的第一个月发生2度及以上的皮疹的受试者较无反应者3年CFS更高（84% vs 55% 3-year CFS; P=0.01）。
试验为什么会是阴性结果？
EPOC试验是全球第一个基于分子风险设计的精确医学癌症预防试验，结果证实LOH为OPLs的重要预后因素，EGFR基因拷贝数可作为口腔癌风险预测因子。但这项试验并未达到预设目标，厄洛替尼药物预防未显著降低高危患者的口腔癌变。
EPOC试验设计其实有可靠的临床和临床前试验证据支持，如本文一开始提到的EGFR靶向药西妥昔单抗已被证实能够提高头颈部鳞癌的生存，小鼠模型也证实厄洛替尼能够预防口腔不典型增生和侵袭性癌的出现。但这个看起来充满希望的基础试验结果为何没有转化为好的临床结果呢？原因或者在于，尽管OPLs的LOH状态是口腔癌发生的预测因素，但无基础研究证据证明LOH能够预测OPLs对EGFR抑制剂治疗的反应。本研究中发现EGFR基因拷贝数是口腔癌的一个良好的预测指标，但同样无法预测EGFR抑制剂的疗效。
化疗预防癌症的临床试验绝不简单，就EPOC试验而言，研究者需要攻克三个难题：1.筛选需要预防治疗的头颈部肿瘤发生的高危受试者；2.说服无癌的健康人群进行长期的有毒副作用的药物预防；3.将基础实验结果成功转化为临床获益。EPOC试验只做到了第一点，但作为化疗预防试验的先驱，或许能给未来的试验设计宝贵的启示。
编译自：
1.Erlotinib and the Risk of Oral Cancer The Erlotinib Prevention of Oral Cancer (EPOC) Randomized Clinical Trial.JAMA Oncology.November 05, 2015.(online)
2.First Precision Medicine Chemoprevention Trial Disappoints
Alexander M. Castellino, PhD.Medscape Medical
News .Oncology.November 05, 2015
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