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PARP抑制剂奥拉帕尼——晚期卵巢癌患者的一叶方舟

2015年11月02日

Olaparib（奥拉帕尼）作为首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，是近半个世纪的研究产物。PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响，但肿瘤细胞会发生一些突变，其他修复途径受损，对PARP抑制尤其敏感。PARP抑制剂针对癌细胞进行靶向治疗，避免常规化疗带来的一些毒副作用。

① 奥拉帕尼获批，显著延长肿瘤无进展生存期

FDA于2014年12月批准Olaparib（奥拉帕尼）是基于一项国际多中心的II期临床试验，在137例接受至少3次化疗BRCA1/2基因胚系突变的晚期卵巢癌患者中，奥拉帕尼维持治疗取得了34%的总缓解率（ORR），中位缓解持续时间为7.9个月。此前一项国际多中心、随机双盲临床研究（study 19）显示，在BRCA基因突变铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，奥拉帕尼维持治疗显著延长了无进展生存期（PFS: 奥拉帕尼组11.2月，安慰剂组4.3月，p＜0.00001）。奥拉帕尼目前也已在欧盟和澳门获批，预计明年将于香港获批。

② 奥拉帕尼服用方便，安全且耐受性好

奥拉帕尼包括胶囊和片剂两种口服剂型，服用方便且耐受性良好。最常见的不良反应包括乏力、恶心、呕吐和贫血，通常症状较轻，治疗终止率较低（奥拉帕尼组5%，安慰剂组1.5%）。骨髓异常增生综合症（MDS）和急性髓细胞性白血病（AML）均为罕见的严重不良反应，发生率小于1%。Study 19中265名患者平均随访37.7个月，无一例发生MDS/AML。

③ 未来治疗方向：靶向药物联合应用？

奥拉帕尼是目前FDA唯一批准的针对复发性卵巢癌的单药维持治疗药物，但已有很多研究关注奥拉帕尼与其它靶向药物，或者细胞毒性药物的联合应用。一项多中心研究指出，在铂敏感卵巢癌复发患者中，奥拉帕尼联合西地布尼（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂）能显著改善无进展生存时间（联合治疗组17.7月，奥拉帕尼单药治疗组9月，P=0.005）和ORR（79.6%对比47.8%，P=0.002），后续探索性分析提示，BRCA野生型和突变情况不明患者可能是联合治疗的最佳获益者。其他研究，包括奥拉帕尼联合PLD治疗，奥拉帕尼联合AKT抑制剂治疗，以及奥拉帕尼联合PI3K抑制剂治疗等等，初步研究结果显示联合治疗耐受良好，缓解率有所改善，我们期盼进一步的研究明确联合治疗的安全性和有效性，为卵巢癌患者提供更多的治疗选择。

晚期卵巢癌的治疗选择，缓解率、无进展生存期等指标非常关键，但同时也需要关注患者的生活质量。奥拉帕尼是一种口服单药治疗制剂，保障疗效的同时，也为卵巢癌患者提供了一种方便耐受的治疗选择，我们期待联合治疗的研究进展将使更多的卵巢癌患者获益。

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