（以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。）
BRAF V600E 共突变可预测中国分化型甲状腺癌患者侵袭性临床病理特征：一项多中心队列研究[1]
BRAF V600E Co-mutations predict aggressive clinicopathological features in Chinese patients with differentiated thyroid cancer: A multicenter cohort study
Du J, et al.
Cancer Treat Res Commun
IF = 3.5
摘要
背景：BRAF V600E 突变是分化型甲状腺癌（DTC）常见的驱动变异；但该基因共突变模式在中国人群中的临床意义尚不明确。本研究拟通过 10 基因检测面板，分析 BRAF V600E 共突变对 DTC 侵袭性临床病理特征的预测价值，为精细化风险分层提供分子依据。
方法：回顾性纳入两家医疗中心共计 240 例 DTC 患者的多中心队列。采用聚合酶链反应（PCR）检测 10 基因面板（BRAF V600E、TERT、NRAS、HRAS、KRAS、PIK3CA、RET、PPARG、NTRK1、NTRK3）的突变及融合事件。依据突变状态将患者分为 3 组：单纯 BRAF V600E 突变组、BRAF V600E 共突变组、非 BRAF V600E 突变组。采用免疫组化（IHC）检测 P53 与 Ki-67 表达。根据数据类型选用卡方检验、Fisher 确切概率法或 Kruskal-Wallis 检验比较各组临床病理特征；Log-rank 检验评估无复发生存期（RFS）差异；二分类 / 有序 Logistic 回归分析 BRAF V600E 共突变对肿瘤侵袭性（包膜侵犯、ATA 风险分层、淋巴结转移、复发）的预测作用。
结果：BRAF V600E 共突变组（n=21）相比单纯 BRAF V600E 突变组（n=167）及非 BRAF V600E 突变组（n=52），包膜侵犯发生率（52.4% 对比 13.2%、23.1%，p＜0.01）、ATA 高风险占比（57.1% 对比 25.7%、28.8%，p＜0.05）显著更高。三组间 AJCC 第 8 版肿瘤分期分布存在统计学差异，共突变组 T3-T4 晚期 T 分期占比最高（p＜0.05）；TERT 为最常见的共突变基因。Logistic 回归显示：BRAF V600E 共突变患者发生包膜侵犯（OR=3.667，95% CI：1.325-10.713）、归为 ATA 高风险（OR=2.881，95% CI：1.217-6.839）的风险显著升高。各组 P53、Ki-67 表达无统计学差异（p＞0.05）；但共突变组 Ki-67≥10% 的病例占比存在升高趋势（9.5% 对比 7.2%、5.7%，p=0.09）。
结论：本中国患者队列提示，BRAF V600E 共突变与 DTC 更强的侵袭性表型相关。本研究采用的 10 基因检测面板有望识别具有不良病理特征的患者亚群，具备用于精细化风险分层的潜力，但仍需开展前瞻性研究验证其临床实用价值，明确其在优化患者管理中的应用前景。
点评专家
专家介绍
华中科技大学附属协和医院甲状腺乳腺外科副主任
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科专家工作组专家委员
中国医疗保健国际交流促进会普通外科学分会委员兼副秘书长
湖北省医师协会外科医师分会委员会常务委员兼秘书
湖北省临床肿瘤学会(ESCO)甲状腺癌专家委员会常务委员兼秘书长
湖北省抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员会主任委员
湖北省医学会医学鉴定专家库成员
武汉医师协会甲状腺乳腺医师分会副主委
《中国普外基础与临床杂志》编辑委员会委员
《中华乳腺病杂志(电子版)》编辑委员会 通讯编委
主持国家自然基金四项，并参与多项国家及湖北省科研项目
发表SCI论文30余篇
这项多中心回顾性研究，聚焦中国DTC人群中BRAF V600E共突变的临床价值，从外科视角来看，研究切入点十分贴合临床痛点。当前ATA指南的风险分层依旧以大体病理、超声影像特征为主，分子异质性在术前评估中常常被忽视。BRAF V600E是DTC最为经典的驱动突变，但临床早已观察到，携带BRAF V600E突变的患者预后并不统一，单纯BRAF V600E突变较合并共突变的患者预后更好，共突变事件会显著提升肿瘤的侵袭潜能。本研究通过10基因 panel区分单纯BRAF V600E突变、共突变、非BRAF V600E突变三组人群，证实共突变组包膜侵犯、T3-T4分期、ATA高危占比显著升高，并且在校正混杂因素后，共突变依旧是包膜侵犯、高危ATA分层的独立预测因子，为术前分子风险预警提供了本土化证据。
对于外科医生而言，BRAF V600E检测早已不陌生，这项研究提示我们需要警惕BRAF合并TERT、PIK3CA、RET等基因的共突变。TERT启动子突变作为最常见的共突变类型，也是国内外多项队列反复验证的不良预后标志物。外科诊疗中，若术前FNA标本能够完成这类小panel检测，一旦发现BRAF V600E合并共突变，应当适当降低全甲状腺切除、中央区淋巴结清扫的门槛，不能单纯依靠肿瘤大小、被膜侵犯超声征象来做手术决策。
谈到BRAF通路靶向治疗，就绕不开达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的III期临床研究[2]。这项针对BRAF V600E阳性、放射性碘难治DTC的全球多中心试验结果显示，D+T组中位无进展生存期达到12.8个月，安慰剂组仅3.7个月，风险比0.38，客观缓解率57.4%，对比安慰剂组3.8%具备压倒性优势。该研究纳入大量亚洲患者，国内也已基于该数据批准适应症。这组数据对外科具有重要参考意义：外科是DTC全程管理的起点，手术切除是根治手段，但一部分BRAF V600E共突变患者术后极易进展为RAI难治状态。术前识别这部分高危人群，一方面可以规范首次手术的清扫范围，另一方面也为后续靶向治疗预留分子依据，避免患者复发后再次活检延误治疗时机。
回到本研究带来的临床影响，最大的启示在于推动分子分型前移。现阶段多数中心依旧是术后石蜡标本才开展基因检测，属于“事后验证”。该研究提示，有条件的情况下，术前FNA样本同步完成BRAF V600E及常见共突变基因筛查，能够真正实现风险前置。对于临床评估为低、中危，但检出BRAF V600E共突变的患者，可以按照“分子高危”升级随访策略，缩短超声复查间隔，积极评估RAI治疗指征。同时，研究中共突变组存在更高比例的多灶、双叶受累趋势，即便病灶局限单侧腺叶，也建议慎重选择腺叶切除，充分和患者沟通残留对侧腺体复发风险。
当然，作为外科医生也需要客观看待研究的局限性。研究为回顾性设计，共突变组样本量仅21例，不同共突变组合（BRAF V600E+TERT、BRAF V600E+PIK3CA等）缺乏亚组细化分析；中位随访时间仅18个月，远处复发事件偏少，未能证实共突变与远期生存的直接关联。此外，10基因panel无法覆盖全部潜在分子事件，后续仍需大样本前瞻性研究验证。但瑕不掩瑜，这项研究填补了中国人群BRAF V600E共突变临床表型的证据空白，为DTC精准外科决策提供了切实可行的分子参考指标，也和D+T的III期靶向数据形成前后呼应，串联起从术前风险评估、手术方案制定到晚期靶向治疗的完整诊疗链条。
BRAF V600E/TERT 启动子共突变与放射性碘难治性分化型甲状腺癌相关：一项转化性分子生物标志物研究[3]
BRAF V600E/TERT Promoter Co-Mutation Is Associated with Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Carcinoma: A Translational Molecular Biomarker Study.
Madina A Mussulmanova, et al
Biomedicines
IF = 4.5
摘要
背景：放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）治疗选择有限，且临床病程相对较差。将分子改变与临床病理特征相结合，可能有助于早期识别存在放射性碘难治风险的患者。本研究旨在评估分子遗传学改变，尤其是 BRAF 和 TERT 启动子突变，与 RAIR-DTC 之间的关联。
方法：这是一项在哈萨克斯坦开展的单中心回顾性研究，纳入了 2021 年至 2023 年期间接受治疗的 167 例分化型甲状腺癌患者。根据患者对放射性碘治疗的反应，将其分为放射性碘敏感组（n = 130）和放射性碘难治组（n = 37）。研究分析了患者的临床特征、组织病理学特征及分子遗传学特征。
结果：在同时存在 BRAF 和 TERT 启动子突变的 13 例患者中，全部患者（100.0%）均表现为放射性碘难治；相比之下，在无该共突变的 154 例患者中，仅有 24 例（15.6%）表现为放射性碘难治（OR = 163.46，95% CI：9.31–2870.79；p < 0.001）。BRAF + TERT 共突变还与分化程度较低的组织学结构以及更高的 T 分期相关。相反，单独存在 BRAF 突变与放射性碘难治之间的关联明显较弱，提示联合评估 BRAF + TERT 分子状态具有额外价值。
结论：与单独存在 BRAF 突变相比，BRAF 和 TERT 启动子突变同时存在可能更有助于识别放射性碘难治风险升高的患者。将分子检测结果与临床病理特征相结合，可能有助于支持个体化风险分层和治疗决策。
点评专家
专家介绍
中山大学肿瘤中心核医学科主任
广东省核医学专业质控中心主任
中国抗癌协会肿瘤核医学分会前任主委
中国核学会核医学分会常务理事
中华医学会核医学分会委员
广东省医院协会核医学管理专委会主委
广东省抗癌协会肿瘤核医学专委会主委
广东省医学会核医学分会副主任委员
放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）是甲状腺癌临床管理中的难点。一旦肿瘤失去摄碘能力，患者从放射性碘治疗中的获益有限，疾病更易进入持续进展和长期控制困难阶段。因此，早期识别碘难治高危患者，对优化随访和治疗决策具有重要意义。
本研究纳入 167 例分化型甲状腺癌患者，其中放射性碘敏感组 130 例，RAIR-DTC 组 37 例，重点分析 BRAF V600E 和 TERT 启动子突变与放射性碘难治之间的关系。结果显示，13 例同时存在 BRAF V600E/TERT 启动子共突变的患者均表现为 RAIR-DTC，而无该共突变患者中 RAIR-DTC 比例仅为 15.6%。这一结果提示，与单独 BRAF 突变相比，BRAF V600E/TERT 启动子共突变可能更能反映肿瘤的侵袭性生物学行为和碘难治风险[3]。同时，共突变还与分化程度较低的组织学结构及更高 T 分期相关，进一步支持其作为高危分子特征的潜在临床价值。
从可能机制看，BRAF V600E 可激活 MAPK 信号通路，抑制甲状腺分化相关基因表达，降低钠碘转运体等摄碘相关功能；TERT 启动子突变则与端粒酶激活、细胞持续增殖及侵袭性增强相关。二者共存可能协同促进肿瘤去分化、摄碘能力下降及放射性碘抵抗[4]。
从临床实践角度看，该研究的重要启示在于：分子检测不应仅作为诊断后的补充信息，而应逐步融入 DTC 的风险分层和全程管理。对于初诊即具有高危特征的患者，如肿瘤外侵、淋巴结广泛转移、病理分化较差、术后 Tg 水平持续升高或复发风险较高者，早期明确 BRAF 和 TERT 状态，有助于临床医生更准确地判断疾病生物学行为，而不是单纯依赖 TNM 分期或传统病理类型。
对于 BRAF V600E/TERT 启动子共突变患者，临床上应更加重视术后动态评估，包括血清 Tg 变化、影像学随访、放射性碘治疗后的摄碘情况以及病灶变化。当出现摄碘下降、影像学进展，或 Tg 水平与影像结果不匹配时，应及时重新评估疾病状态，并尽早开展多学科讨论，避免反复进行获益有限的放射性碘治疗。对于已明确 RAIR-DTC 且存在疾病进展的患者，则需结合肿瘤负荷、进展速度、症状、分子特征和患者整体情况，综合制定后续系统治疗策略。
当然，本研究仍存在一定局限。其为单中心回顾性研究，RAIR-DTC 及共突变患者样本量有限，且碘难治状态主要基于临床随访和治疗反应判断，尚不能直接证明共突变与 RAIR-DTC 之间的因果关系。因此，未来仍需更大样本、前瞻性、多中心研究进一步验证其预测价值。
总体而言，本研究提示 BRAF V600E/TERT 启动子共突变是识别 RAIR-DTC 高风险患者的重要分子线索。对临床医生而言，其价值不仅在于提示预后不良，更在于帮助提前识别潜在碘难治人群，优化随访频率、疗效评估节奏和后续治疗规划。未来，将分子分型与临床病理特征、影像学表现及动态疗效评估相结合，可能更有助于实现分化型甲状腺癌的个体化管理。
[1] Du J, et al. Cancer Treat Res Commun. 2026;48:101356.
[2] Gao M, et al. Lancet Oncol. 2026 Aug;27(8):994-1003.
[3] Mussulmanova MA, et al. Biomedicines. 2026;14:1634.
[4] Xing M, et al. J Clin Oncol. 2014;32:2718-2726.
排版编辑：dsq
苏公网安备32059002004080号
