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李建勇教授：从一线治疗到复发难治，多线循证证实泽布替尼CLL全程治疗获益

09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种起源于成熟B淋巴细胞的克隆增殖性肿瘤，二者具有一致的病理与免疫表型特征，是成人最常见的白血病类型之一。作为典型的惰性淋巴肿瘤，CLL/SLL病程呈慢性迁延、反复进展的特点，患者通常需要经历从一线治疗到疾病复发、后线干预的疾病管理过程，因此，疾病的长期控制与全程管理成为了当前CLL/SLL临床治疗的核心目标之一。随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世与广泛应用，CLL/SLL的治疗已逐渐进入靶向治疗时代，患者的生存预后与生活质量均得到显著改善，且被国内外指南推荐作为新诊断及复发难治患者标准治疗方案¹。但在当前多款新一代BTKi可及的临床背景下，不同药物间的相对疗效缺乏头对头直接对照研究数据，不同治疗线的药物选择与序贯策略的制定，始终是临床决策中的重点与难点。

国内一项基于泽布替尼与奥布替尼III期临床研究开展的匹配调整间接比较（MAIC）研究，为新一代共价BTKi在一线治疗中的相对疗效提供了重要的循证参考，结合复发难治场景下的相关研究证据，或许能够为CLL/SLL的治疗选择提供更多依据。本期【肿瘤资讯】特别邀请到该研究的主要研究者南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)李建勇教授，就该研究的核心疗效结果及其在CLL/SLL全程管理中的临床价值展开深度解析与专业解读。

专家简介

李建勇 教授

A类特聘教授/二级教授
博士生导师、博士后合作导师
研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化
江苏省人民医院淋巴瘤中心主任
江苏省人民医院宿迁医院血液科学术主任
中华医学会血液学分会常委，实验诊断学组副组长，淋巴细胞疾病学组组长（原）
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
中国抗癌协会整合血液肿瘤专业委员会副主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会淋巴瘤专委会候任主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会第四届主任委员
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

匹配校正间接对比

填补新一代药物相对疗效循证空白

该研究针对初治CLL/SLL患者，基于SEQUOIA研究与奥布替尼III期临床研究数据开展非锚定MAIC。研究纳入年龄、体能状态、疾病分期、细胞遗传学特征等9项关键预后变量，将SEQUOIA研究中的个体患者数据（含泽布替尼与BR两个随机化治疗组）加权匹配至奥布替尼汇总人群，匹配后SEQUOIA研究队列1整体有效样本量为215例，且各治疗组间达到基线匹配均衡目标；同时通过15项不同变量组合的敏感性分析验证结论稳健性，为新一代BTKi的一线疗效对比奠定了严谨的方法学基础。

在不伴del(17p)/TP53突变的新诊断患者中，泽布替尼在无进展生存（PFS）终点上展现出显著优势，相较于奥布替尼，泽布替尼治疗可降低54%的疾病进展或死亡风险（HR 0.46，P=0.020）；且24个月PFS率达到89.2%，高于奥布替尼组的78.5%。

图1. 匹配后各组患者PFS情况

客观缓解率（ORR）结果与生存获益相互印证。匹配校正后，泽布替尼组ORR达98.8%，显著高于奥布替尼组的89.0%（OR 10.04，P=0.010），体现出更优的疾病缓解。

表1. 匹配前后各组患者缓解情况

作为传统免疫化疗的经典参照方案，BR组与奥布替尼组的疗效对比进一步完善了本次分析的疗效参照体系。匹配校正结果显示，奥布替尼和BR组在PFS与ORR两大核心终点上均无统计学差异，匹配后BR组疾病进展或死亡风险与奥布替尼组相当（HR 1.18，P=0.574）；客观缓解率方面，BR组为86.6%，与奥布替尼组的89.0%同样不存在显著差异（OR 0.80，P=0.609）。

此外，敏感性分析进一步显示了疗效的普适性，采用不同匹配变量组合的PFS分析结果与主要分析一致，泽布替尼均呈现出一致的PFS获益趋势，且亚组分析结果显示，部分低危细胞遗传学亚组获益更为突出。

ALPINE头对头对照复发人群

确证后线治疗疗效优势

针对复发/难治CLL/SLL人群开展的全球多中心Ⅲ期ALPINE研究，采用头对头随机对照设计，直接比较了泽布替尼与第一代BTKi伊布替尼的疗效与安全性²。

中位随访42.5个月，PFS数据显示，相较于伊布替尼组，泽布替尼组患者的疾病进展或死亡风险降低32%（HR 0.68，95% CI 0.54-0.84）；36个月PFS率达到65.4%，优于伊布替尼组的54.4%。在del(17p)/TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼的获益更为突出，疾病进展或死亡风险降幅达49%（HR 0.51，95% CI 0.33-0.78），在不伴del(17p)/TP53突变等多个患者亚组中均观察到了一致的获益趋势。

图2. 研究者评估的PFS (A) 总人群；(B) 伴del(17p)/TP53突变患者

ORR结果与生存获益形成相互印证。泽布替尼组ORR达85.6%，高于伊布替尼组的75.4%。随着随访时间延长，两组患者的缓解深度均持续加深，而泽布替尼组的完全缓解/完全缓解伴骨髓不完全恢复（CR/CRi）比例更高，提示患者能够获得更深层、更持久的疾病控制。整体而言，相较于一代BTKi，泽布替尼在后线治疗场景下能够为患者带来更显著的生存获益与更优的疾病缓解。

ALPINE主体研究结束后，符合条件的受试者继续被纳入前瞻性长期延伸研究LTE1，评估泽布替尼治疗的长期疗效与安全性。2025年ASH年会上公布的数据显示，泽布替尼组中位治疗暴露时间达52.5个月，中位PFS达52.5个月，伴del(17p)高危亚组中位PFS达49.9个月。随着随访时间延长，CR/CRi率由11.6%升至12.8%，且房颤、大出血等重点关注不良事件未随用药时间延长而增多，长期安全性保持稳定³。

立足CLL全程管理

多维循证指导临床治疗抉择

CLL/SLL作为一类慢性进展性疾病，患者的治疗并非局限于单次的一线干预，而是覆盖初治、复发等多个阶段的长期管理过程，药物选择不仅需要考量单阶段的治疗应答，还应当兼顾对全病程治疗格局带来的影响。

从一线治疗维度来看，优先选用疾病控制能力更强的治疗方案，能够实现更持久的疾病缓解，有效推迟疾病复发以及后线治疗的启动时机，减少患者反复接受治疗带来的身心负担。MAIC间接比较数据提示，在初治人群中泽布替尼相较对照药物可带来更优的PFS与ORR获益，有望帮助初治患者延长疾病控制时间。

而当疾病进展进入复发难治阶段时，临床除追求有效的疾病控制之外，还需要充分兼顾药物安全性，守护患者的长期生活质量。ALPINE头对头研究证实，与伊布替尼相比，在后线治疗中泽布替尼兼具更突出的疗效获益与更优的心脏安全特征，可在实现深度疾病控制的同时，降低高危不良事件风险，保障患者能够耐受长期持续用药。在新一代BTKi中，泽布替尼是唯一经头对头研究证实PFS与安全性均显著优于伊布替尼的药物。

综合现有循证证据，泽布替尼在初治一线与复发后线不同治疗线数下，均展现出稳定可靠的治疗疗效，同时拥有整体可控的安全性特征。一线间接对比与后线头对头研究互为补充，为临床在CLL/SLL全病程中合理开展药物选择、制定个体化序贯策略，提供了重要的循证支撑。

总结

综合现有临床证据，从初治一线的匹配调整间接比较（MAIC）分析结果，到复发难治人群的ALPINE头对头随机对照研究，不同研究设计产生的多维循证数据形成互补印证。初治场景下的MAIC分析弥补了新一代共价BTKi缺少头对头对照的现实局限，提示相较于奥布替尼，泽布替尼可为新诊断患者带来更优的生存与缓解获益；而ALPINE研究则以直接头对头的高级别证据，证实了泽布替尼较伊布替尼在复发难治CLL/SLL人群中的疗效与安全性优势。两项研究共同证实，泽布替尼在CLL/SLL不同病程阶段均可为患者带来明确的临床获益，也为CLL/SLL全病程的药物选择、个体化序贯策略制定提供了重要参考，助力临床更好地落实长程疾病管理理念，为不同阶段的CLL/SLL患者争取更为理想的长期生存结局。

参考文献

1. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）[J]. 中华血液学杂志,2025,46(02)：105-112.

2. Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024 Dec 26;144(26):2706-2717.

3. Constantine Tam, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study conrm sustained benet of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of followp with the longerm extension (LTE1) . 2025 ASH # 642.

责任编辑：肿瘤资讯-舒迪

排版编辑：肿瘤资讯-Olivia

09月23日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

09月23日

陈坤

其他医院 | 耳鼻咽喉科

感谢分享，受益匪浅！

09月23日

郭东良

滨州市第二人民医院 | 肿瘤科

好好学习天天向上加油⛽