以双免疫检查点阻断为代表的一线系统治疗已改变不可切除肝细胞癌（uHCC）的治疗格局，但随机对照试验的入排标准往往将肝功能欠佳、体能状态较差的患者排除在外，其结论能否外推至日常诊疗中的真实人群，始终是临床关注的重要问题。近期，Liver International发表了意大利伦巴第地区真实世界肝细胞癌协作组（LOR-HCC）的一项多中心研究[1]，从前瞻性收集的数据库中回顾性分析了115例接受度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗（STRIDE方案）一线治疗的uHCC患者，展示了不良事件的时间分布规律与治疗期间肝功能的纵向变化，为该方案在常规临床实践中的应用提供了新的循证依据。
研究背景
HCC是全球范围内疾病负担最重的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已丧失手术等根治性治疗机会，系统治疗因此成为延长生存的主要手段[2]。继IMbrave150研究确立阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的一线地位之后，Ⅲ期HIMALAYA研究进一步证实，单次启动剂量曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗规律维持的STRIDE方案可带来持久的生存获益，且无需联合抗血管生成药物，为患者提供了重要治疗方案选择[3]。
然而，支撑上述方案获批的关键试验普遍仅纳入Child-Pugh A级、ECOG体能状态0~1分且无高危门静脉侵犯的“理想”人群。真实世界中的uHCC患者则高度异质：相当比例者合并肝硬化失代偿表现、高龄或体能状态受损。已有真实世界证据提示，在接受免疫联合治疗的患者中，肝功能失代偿是死亡的重要驱动因素，基础肝病的优化管理与肿瘤控制同等重要[4]。与此同时，免疫相关不良事件的发生时机与肝功能储备的动态变化，正逐渐成为评估治疗耐受性的关键维度。基于此，LOR-HCC研究将目光投向STRIDE方案在常规诊疗场景下的安全性时间谱与肝脏耐受性，试图回答“毒性何时出现、肝功能如何演变、哪些患者风险最高”这三个临床实际问题。
研究方法与设计
研究设计与患者
本研究为基于前瞻性收集数据的多中心回顾性分析，纳入意大利伦巴第地区12家肝病与肿瘤中心自2022年起在常规临床实践中接受STRIDE方案一线治疗的连续uHCC患者，数据锁定日期为2025年10月1日，最终共115例患者进入分析。STRIDE方案的选择由各中心医师基于监管获批后的临床判断决定，而非预设的筛选标准。
结局评估与统计学分析
研究主要目的在于刻画STRIDE方案在真实人群中的安全性特征，尤其是不良事件（包括免疫相关不良事件与肝脏相关毒性）的时间分布模式，并通过Child-Pugh评分演变、生化指标及肝硬化相关失代偿事件，纵向评估治疗对肝功能储备的影响。次要目标包括基于影像学的抗肿瘤活性与生存结局。
不良事件按CTCAE v5.0分级，毒性时间模式采用核密度估计构建平滑风险函数（以每患者-月事件数表示），并以热图形式呈现0~15个月的毒性动态。影像学疗效依据RECIST v1.1标准评估，约每8~12周进行一次。总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）采用Kaplan-Meier法估算，预后因素通过Cox比例风险模型分析。统计分析使用R 4.5.1软件完成。
研究结果
安全性与毒性时间分布
全队列115例患者的中位随访时间为8.9个月（范围7.3~18.1个月）。80.0%的患者报告了不良事件，最常见的任意级别事件为乏力（37.4%）、皮疹（30.4%）和瘙痒（29.6%），其后依次为AST升高（18.0%）、ALT升高（17.1%）、腹水（16.2%）和发热（13.9%）。≥3级严重毒性少见，各事件发生率均低于8%；≥3级免疫相关不良事件更为罕见，包括结肠炎（3.6%）、肝炎（1.8%）和肺炎（0.9%）（图1）。治疗期间共4例患者发生出血事件，其中3例基线内镜即存在F2级食管静脉曲张。
风险函数分析揭示了鲜明的“早发聚集”特征：超过80%的不良事件集中于治疗开始后的前2个月内，且几乎所有≥3级事件均在这一时间窗内达到峰值。乏力（0.6个月）、厌食（0.4个月）、腹泻（0.7个月）、皮疹与瘙痒（0.7个月）等症状性毒性出现最早；AST/ALT升高约在1个月时达峰，免疫介导性肝炎峰值为0.8个月；血液学事件稍晚（贫血1.6个月、血小板减少1.8个月）；而甲状腺功能减退（2.4个月）、动脉高血压（5.6个月）和蛋白尿（9.8个月）等迟发事件则较为少见。全队列中32.2%的患者曾因毒性暂时中断免疫治疗，主要原因包括感染并发症（6.9%）和皮肤毒性（5.2%）。
值得关注的是，治疗60天内出现的AST或ALT升高与影像学客观缓解显著相关（OR分别为5.66和4.33，P值分别为0.012和0.045），提示早期转氨酶升高可能在一定程度上反映免疫激活与抗肿瘤效应，尽管其与PFS和OS的关联未达统计学意义。
肝功能的纵向变化
首次评估（治疗第28天）时，基线Child-Pugh A级患者中有92.2%保持稳定在A级，7.8%恶化至B级；至第56天，累计有12.1%的基线A级患者降至B级。ALBI评分亦呈轻度但具有统计学意义的上升趋势（-3.27±0.48升至-2.74±1.08，P<0.0001），ALBI分级的整体分布随时间显著改变（P=0.0003）。
临床显性肝功能失代偿方面，随访期间17.4%的患者出现新发或加重腹水，10.4%出现胆红素升高，3.5%发生静脉曲张出血，2.6%出现肝性脑病；5.2%的患者因肝功能失代偿终止治疗，3.5%的死亡归因于肝功能失代偿。总计27.8%的患者至少经历一次失代偿事件（复合终点）。竞争风险分析显示，该复合终点的累积发生率在3、6、12个月分别为14.4%、17.4%和20.8%。基线ALBI分级具有预测价值（HR 2.87，95% CI 1.25~6.62，P=0.0132）。
疗效结局
全队列中位PFS为5.7个月（95% CI 3.7~7.0）（图2A），中位OS在分析时尚未达到（图2B）；OS率在6个月时为78.2%，12个月时为65.7%，18个月时为53.3%。在101例完成首次影像评估的患者中，完全缓解3.0%、部分缓解21.8%、疾病稳定32.7%、疾病进展42.5%，总体疾病控制率为57.4%。
缓解深度与生存显著相关：获得客观缓解（CR/PR）者的中位OS和PFS均未达到，而非缓解者中位OS仅15.6个月（HR 0.33，P=0.0093）、中位PFS仅3.6个月（HR 0.24，P<0.0001）。采用8周界标分析校正永生时间偏倚后，客观缓解与生存改善的关联依然稳健（OS：HR 0.19，P=0.024）。条件生存分析进一步显示，6个月时仍存活的患者，其15个月和18个月生存概率分别达79.5%和68.2%，提示成功度过早期风险窗口的患者有望获得持久的长期获益。竞争风险视角下，疾病进展是随访期内的主导事件，6个月累积发生率为49.2%，而同期无进展死亡的累积发生率仅为8.4%，12个月时分别为55.1%和9.8%；18个月时分别为55.1%和9.8%（图3）。
预后因素分析
多变量Cox回归确认了三项OS独立预后因素：基线AST>52 U/L（HR 3.01，P=0.016）、ECOG-PS 1~2分（HR 2.95，P=0.020）与不良预后相关，女性则与较低的死亡风险相关（HR 0.35，P=0.028）。就PFS而言，AST>52 U/L（HR 2.22，P=0.0046）、ECOG-PS 1分（HR 2.38，P=0.0039）为独立的危险因素。这一结果再次印证了肝功能状态与体能状况在免疫治疗时代的核心预后地位。
讨论与临床意义探讨
LOR-HCC研究的价值在于，它以一个更接近日常诊疗真实面貌的区域性队列，验证了STRIDE方案疗效的可重复性——本研究的疾病控制率（DCR）与生存估计与国际多中心真实世界数据及HIMALAYA试验结果方向一致，说明双免疫阻断的抗肿瘤活性并不依赖于严格的试验筛选条件。更具新意的是，该研究通过风险函数进行了“时间维度”的精细刻画：毒性的发生并非均匀散布于治疗全程，而是高度集中于最初的1~2个月，随后迅速回落并趋于平稳。这一规律为临床监测策略提供了启示——治疗启动后的前8周应被视为强化随访的关键窗口，在此期间对免疫介导事件与肝硬化相关事件的及时识别和处理，可能直接影响患者能否顺利进入后续的“低毒性、高获益”阶段。
本研究的另一核心信息是肝功能储备的动态管理。尽管Child-Pugh恶化总体幅度有限（12周内约12%的A级患者降至B级），但对受累个体而言具有明确的临床意义；超过四分之一的患者在随访中经历了至少一次失代偿事件。这意味着，在免疫治疗时代，肝硬化的生物学行为仍在持续塑造患者的治疗轨迹——保肝、抗病毒优化、门静脉高压管理及营养代谢支持不应被视为辅助性措施，而应上升为与抗肿瘤治疗并重的治疗目标。此外，静脉曲张出血事件发生率低且集中于基线F2级曲张患者，强调了治疗前规范内镜评估与预防性处理的重要性。
当然，解读本研究结果时需充分考量其局限性：回顾性分析设计难以完全排除选择偏倚与未测量混杂；样本量限制了部分亚组多变量模型的稳健性；8.9个月的中位随访尚不足以完整评估长期生存、缓解持久性及迟发免疫毒性；影像学评估依赖各中心本地实践而非集中阅片，可能对缓解率与PFS估计引入变异。此外，高等级免疫相关不良事件与早期肝脏并发症的绝对例数较少，制约了对毒性时间模式的进一步解析。上述不足均有待更长随访与更大规模前瞻性队列加以验证。
结语
LOR-HCC真实世界研究表明，STRIDE方案在常规临床实践中的疗效可重复、安全性可管理：不良事件呈现“早期聚集、随后趋稳”的可预测时间模式，严重毒性少见；肝功能虽仅有轻度下降，但对受累患者具有临床意义。这些发现支持将治疗最初2个月作为强化监测窗口，并强调在双免疫治疗全程中动态评估与积极维护肝功能储备的重要性，为不可切除肝细胞癌患者一线治疗策略的精细化实施提供了有价值的真实世界证据。
[1] Casadei-Gardini A, Canova L, Tosi F, et al. Durvalumab–Tremelimumab in Advanced Hepatocellular Carcinoma: Real-World Data From the LOR-HCC (Lombardy Real-World HCC Group). Liver Int. 2026;46(5):e70640.
[2] Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6.
[3] Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070.
[4] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.
审批编号：CN-192048 有效期2027/9/15
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