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【2026 CSCO学术年会】梁洋教授：预后价值≠替代价值——MRD暂不推荐作为CLL临床研究的可靠替代终点

09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖为特征的成人常见血液系统恶性肿瘤，疾病异质性高、病程迁延反复，传统化学免疫治疗时代下难以实现深度缓解与长期治愈。近年来，随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新型靶向药物的发展，CLL治疗已进入无化疗新阶段，患者生存预后得到显著改善。与此同时，传统临床研究终点的局限性也日益凸显，微小残留病（MRD）作为反映体内肿瘤负荷的灵敏指标，已被证实具备明确的个体预后价值，也被业界寄予替代传统临床终点、加速新药研发的厚望，但其作为替代终点的科学性与可靠性仍存在一定争议。

2026年9月17日至19日，第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在山东济南盛大召开。在血液病与移植进展专场上，多位国内外知名专家齐聚一堂，共话血液肿瘤领域的前沿诊疗进展与未来趋势。在此次专场中，中山大学肿瘤防治中心梁洋教授围绕“MRD是否为CLL临床研究的可靠替代终点”这一问题进行了深入解读，探讨了新型靶向治疗时代下，MRD在CLL患者生存预后中的预测价值与应用局限。本期【肿瘤资讯】特整理该讲座的精华内容，以飨读者。

替代终点之争：从MRD到PFS再到OS，"链条"能否等同？

梁洋教授指出，MRD并非新概念。在CLL新药研发中，MRD能否作为有效的替代终点，是许多药企关注的焦点——对药企而言，最理想的情况是在最短时间内获得“肯定答案”，以缩短研发周期、节约研发成本。然而，替代终点的认定必须经得起监管与证据的双重检验，目前欧洲药品管理局（EMA）已在一定程度上接受MRD作为CLL临床研究的替代终点，而美国食品药品监督管理局（FDA）则始终未予批准，态度更为审慎。

“对于CLL这类慢性疾病，真正意义上的硬终点是总生存（OS）——患者是生存还是死亡，是最直接、最确凿的终点。”梁洋教授强调，由于OS研究耗时极长，多数研究退而求其次选择无进展生存（PFS）乃至完全缓解（CR）作为终点，但是，CR与患者生存预后并无必然联系——肿瘤缩小达到CR，并不意味着患者一定能够获得生存获益；PFS同样如此。美国FDA审评数据显示，31个获批上市的药物中，最终体现OS获益的仅6个。因此，从MRD到PFS、再到OS，两个“链条”之间是否真正等同，是亟待系统回答的科学问题。

值得注意的是，随着BTK抑制剂及其与BCL-2抑制剂的联合方案进入一线治疗、相关研究持续推进，围绕MRD替代价值的争议越来越突出。梁洋教授团队以此为切入点，从个体层面和临床试验层面两个维度开展了一项系统的定量研究——个体层面评估MRD状态对患者预后的影响，试验层面则考察“治疗对MRD的效应”与“治疗对PFS的效应”之间的相关性——若两者高度相关，MRD则有望替代PFS。

该研究系统检索了PubMed、Web of Science、Embase及Cochrane Library数据库，最终纳入43项临床试验、共9628例患者进行定量荟萃分析，治疗方案涵盖BTK抑制剂（13项）、维奈克拉相关方案（12项）、BTK抑制剂联合维奈克拉（5项）以及其他疗法（23项）；检测方法涵盖多参数流式细胞术、二代测序（NGS）及PCR等。为保证口径一致，研究者将文献中低水平与高水平MRD统一合并为“可检测MRD（dMRD）”进行分析。

个体层面与试验层面的“温差”：预后价值不等于替代价值

数据显示，个体层面的结果相对清晰稳健，与MRD阴性（uMRD）患者相比，dMRD患者的进展或死亡风险显著升高，HR达3.67，生存曲线充分支持这一结论。分层分析显示，MRD的预后价值在不同亚组中较为一致，无论固定疗程还是持续治疗，无论IGHV突变还是TP53状态，也无论标本来源与检测时点，MRD阳性均提示更高的进展风险，且在高危分子特征的患者中风险更为显著。

按药物类型分层，MRD对PFS的预后区分能力存在明显差异，BTK抑制剂治疗中最弱（HR=1.84），维奈克拉治疗中较强（HR=4.46），其他疗法（主要为化学免疫治疗）居中（HR=3.86）。

然而，个体层面的预后价值不等于试验层面的替代价值——治疗对MRD的效应能否与治疗对PFS的效应完全重合，才是验证替代终点成立与否的关键。
试验层面的结果给出了审慎的回答。总体而言，治疗对MRD的效应与治疗对PFS的效应相关性很弱（Spearman R=-0.33，R²=0.06），即MRD效应仅能解释PFS获益的极小部分，远未达到预设的替代终点验证阈值；检验曲线杂乱无章，与理想中“紧密重合”的预期相去甚远。按疗法类型分层，BTK抑制剂基础治疗R²=0.04，维奈克拉基础治疗R²=0.14，均远低于阈值；化学免疫治疗与单克隆抗体等“其他疗法”相关性较强（R²=0.58），接近验证阈值。

检测条件同样显著影响试验层面的相关性，结果显示，骨髓标本优于外周血，外周血仍不达标；治疗结束后15个月检测优于9个月，也未达标；分子检测（NGS、PCR）优于多参数流式细胞术，但同样未达到预设阈值。梁洋教授指出，测量条件的异质性会稀释试验层面的相关性，因此评估MRD（尤其是从试验层面）的替代价值时，必须明确声明标本来源、检测时间节点与检测方法。总体而言，现有证据不支持MRD替代PFS——至少在BTK抑制剂±BCL-2抑制剂方案的研究中，MRD并非可靠的替代终点。

机制“悖论”与临床启示：为何MRD在BTK抑制剂试验中会“失灵”

从机制层面来看，BTK抑制剂以“细胞抑制”为主而非“深度减瘤”，主要通过抑制肿瘤细胞增殖、持续调控肿瘤微环境发挥作用，而非像化学免疫治疗那样快速清除肿瘤负荷。因此，BTK抑制剂治疗中MRD阳性的患者，在持续用药的情况下仍可维持较长时间的疾病控制——将MRD转阴作为BTK抑制剂治疗的常规目标，既非普遍现象，也并非必要。MRD这一“画像”难以刻画长期疾病控制的状态。

值得一提的是，GLOW研究中的一组“悖论”数据直观地揭示了这一现象。在固定疗程伊布替尼联合维奈克拉的治疗中，IGHV突变患者的MRD转阴率低于IGHV未突变患者，但PFS却相对更优。究其原因，IGHV突变型患者肿瘤增殖动力学更慢、进化选择压力较低，残留病灶可长期存在而不立即进展，从而导致MRD状态与临床结局出现系统性背离。同样值得警惕的是，在FLAIR等以MRD为指导原则设计、但并未纳入分子特征的临床研究中，MRD缓解获益与临床获益可能出现不一致。MRD的解读必须结合药物作用机制、疾病生物学特征、取样部位、时间节点与检测方法综合考量，脱离这些背景，临床试验结果可能误导治疗决策。

当然，该研究也存在一定局限，如CLL的疾病生物学特征、药物类型、取样与检测方法学的异质性，复发/难治性试验相对较少等，但作为一项纳入多个大型Ⅲ期研究的汇总分析，其结论仍具有重要的参考价值。

总结

对患者个体而言，无论采用何种检测方法，MRD阳性均提示更高的进展风险，其预后价值明确；但若要在试验层面证明“MRD可以替代PFS”，则需严谨的试验设计、规范的检测方法与统一的评估节点，并充分考虑药物类型的影响。对药企而言，以最短时间、最低成本获得上市“通行证”的诉求可以理解，但目前的现实是，MRD不等于PFS，PFS也不等于OS。展望未来，随着MRD检测方法的标准化以及更多MRD指导的临床试验数据积累，MRD在CLL临床研究与临床实践中的角色有望进一步厘清；但在此之前，将MRD作为BTK抑制剂±BCL-2抑制剂研究的替代终点，仍需极为谨慎。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Cynthia