近期，Cancer 期刊发表了题为“The past, present, and future treatment of BRAFV600-mutant metastatic colorectal cancer: A comprehensive review”的文章。文章系统阐述了 BRAFV600 突变型转移性结直肠癌（mCRC）独特的分子生物学与临床特征，回顾了从早期单药靶向治疗受挫到靶向联合方案（BRAF 抑制剂联合 EGFR 抑制剂 ± MEK 抑制剂）确立为标准治疗的演进历程，并重点探讨了获得性耐药机制以及新一代多靶点联合治疗策略和正在进行的临床探索。
疾病背景与分子机制
结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤。其中约 8%~15% 的转移性结直肠癌（mCRC）患者伴有激活型BRAFV600突变（最常见为第 15 外显子的 BRAFV600E错义突变）。
生理与病理激活机制：在正常细胞中，生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK，如EGFR）结合激活 RAS蛋白，促进RAF二聚化，进而依次磷酸化MEK与ERK，调控细胞增殖与存活；活化的ERK会通过负反馈环路抑制上游信号。而在 BRAFV600突变状态下，突变蛋白以持续活化的单体形式存在，不依赖上游RAS即可高强度激活MEK-ERK，并绕过了生理负反馈调节。
临床病理特征：BRAFV600突变肠癌具有独特的临床特征，多见于女性、右半结肠原发、低分化或黏液腺癌亚型，腹膜转移比例高而肺转移较少，预后差于 BRAF 野生型患者。
免疫分型交集：该亚群中约20%~30%（或 20%~35%）同时合并微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），显著高于整体 mCRC 人群（约 4%~7%），这为免疫检查点抑制剂的应用提供了靶点。
过去：从化疗联合抗血管到单药靶向的困境
在靶向药物普及前，该类患者主要接受标准化疗方案（FOLFOX或FOLFIRI）联合抗VEGF单抗（贝伐珠单抗）。在TRIBE研究的小样本亚组中，FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗相比双药化疗显示出更长的中位总生存期（OS 19.0 个月 vs. 10.7 个月）；但在随后的 TRIBE-2研究中，强化三药方案在 BRAFV600E突变亚组并未维持生存优势（HR = 1.23）。
FIRE-4.5 Ⅱ期研究对比了mFOLFOXIRI + 西妥昔单抗与mFOLFOXIRI + 贝伐珠单抗一线治疗效果，西妥昔单抗组不仅未提高客观缓解率（ORR），其中位无进展生存期（PFS）反而劣于贝伐珠单抗组（6.7 个月 vs. 10.7 个月，HR = 1.89），因此贝伐珠单抗联合化疗被确立为当时更优的一线选择。汇总分析进一步显示，仅68%、45%和17%的 BRAFV600E突变患者能够依次接受二线、三线或四线治疗，提示该亚群进展迅速、耐受后线治疗的机会有限。
早期单药BRAF抑制剂（维莫非尼、恩考芬尼、达拉非尼）在黑色素瘤中疗效显著，但在结直肠癌中单药ORR仅为0%~9%，中位PFS仅2.1~4.5 个月。其主要原因为特异性单体 BRAF抑制剂在抑制下游ERK的同时，解除了生理负反馈环路，促使上游RTK（尤其是EGFR）代偿性过度激活，通过生理性RAF二聚体重新激活MAPK通路，导致肿瘤快速反弹耐药。随后探索的BRAF联合MEK抑制剂（如达拉非尼 + 曲美替尼、恩考芬尼 + 比美替尼）虽使ORR提高至 12%~18%，但疗效仍短暂，未能完全阻断由 EGFR 介导的上游逃逸通路。
现在：靶向联合确立标准与前移一线
后线标准的确立（BEACON 研究）：在经治的 BRAFV600E突变mCRC患者中，恩考芬尼 + 西妥昔单抗（双药）或恩考芬尼 + 比美替尼 + 西妥昔单抗（三药）对比对照组（研究者选择的化疗联合西妥昔单抗）：双药组ORR为19.5%，中位PFS 为 4.3个月（HR = 0.44），中位OS为9.3 个月（HR = 0.61）；三药组ORR为26.8%，中位PFS为4.5个月（HR = 0.42），中位OS为9.3个月（HR = 0.60），对照组ORR为1.8%，中位PFS为1.5 个月，中位OS为5.9个月。鉴于三药组 3 级以上不良事件略高（66% vs. 57%），恩考芬尼 + 西妥昔单抗双药方案被确立为经治患者的标准治疗。意大利与法国 AGEO 真实世界研究进一步验证了该方案的疗效，并提示西妥昔单抗每两周一次给药（500 mg/m²）与每周一次给药（250 mg/m²）具有相似的获益与安全性。
一线无化疗靶向探索（ANCHOR CRC 研究）：前瞻性单臂Ⅱ期ANCHOR CRC研究评估了靶向三药方案（恩考芬尼 + 比美替尼 + 西妥昔单抗）用于初治BRAFV600E突变mCRC的疗效，在 95 例受试者中取得了48%的ORR和5.8 个月的中位PFS，展现了靶向联合前移一线的潜力。尽管该结果提示单纯靶向治疗（无化疗）可能难以确立相较于标准一线化疗的优效性，但其表现出与常规化疗相当的活性且不良事件明显更少，为无法耐受高强度化疗的患者提供了潜在的替代选择。
一线治疗突破（BREAKWATER研究）：在 BREAKWATER Ⅲ期试验中，恩考芬尼 + 西妥昔单抗联合mFOLFOX6相比一线标准治疗对照组，主要终点客观缓解率（61% vs. 40%）显著提升，另一共同主要终点PFS也达到（中位PFS 12.8 个月 vs. 7.1 个月，HR = 0.53），关键次要终点OS也获得了统计学显著延长（中位OS 30.3 个月 vs. 15.1 个月，HR = 0.49）。此外，队列3中恩考芬尼 + 西妥昔单抗联合FOLFIRI相比对照组亦在 ORR（64% vs. 39%）与PFS（中位PFS 15.2 个月 vs. 8.3 个月）上显示出统计学显著改善。基于这些结果，FDA 已批准该方案联合氟尿嘧啶类化疗用于一线治疗。
免疫检查点抑制剂的探索：对于dMMR/MSI-H亚群，KEYNOTE-177与CheckMate 8HW研究已确立免疫单药或双免方案的优选一线地位，评估帕博利珠单抗联合恩考芬尼 + 西妥昔单抗对比帕博利珠单抗单药的SEAMARK Ⅱ期研究已完成入组。而对于微卫星稳定（MSS）人群，SWOG S2107随机 Ⅱ 期研究显示在恩考芬尼 + 西妥昔单抗基础上加用纳武利尤单抗并未延长PFS，目前对于此类患者联合免疫治疗的价值仍不明确。
未来：耐药机制剖析与克服耐药策略
尽管靶向联合策略延长了患者生存，但几乎所有患者最终都会出现获得性耐药，且耐药机制具有高度异质性和亚克隆特征。
MAPK通路重新激活：约半数进展期患者检测到 MAPK通路基因改变，包括KRAS/NRAS突变或扩增、MAP2K1突变、EGFR扩增及BRAF基因扩增等；BEACON研究分析显示，未获得此类突变的患者总生存期更长（HR = 1.64，95% CI: 1.13~2.37）。应对策略包括探索单体选择性与二聚体选择性 RAF 抑制剂（或多激酶抑制剂瑞戈非尼）联用以抑制反常激活，新型“悖论破坏者”抑制剂（如mosperafenib）及广谱RAF抑制剂（如S241656）正处于早期临床研发中。此外，直接作用于下游终末环节的 ERK 抑制剂（如ERAS-007、ulixertinib）亦在积极评估与靶向药的联合应用。
并行旁路激活与其他靶点：针对抗EGFR治疗耐药后高发的MET基因扩增，MET抑制剂（如克唑替尼）或 EGFR/MET双特异性抗体展现出潜在价值；同时，调控MAPK与PI3K信号汇聚点的SHP2抑制剂、针对自噬通路的羟氯喹方案以及针对Wnt通路的抑制剂等研究也在有序推进。
总结：BRAFV600突变mCRC的治疗格局已经完成由“无效单药”向“靶向联合方案”乃至“靶向联合化疗一线应用”的跨越。未来，针对MAPK通路持续深度的垂直抑制与旁路水平阻断相结合的精准策略，有望延缓甚至克服获得性耐药，为患者争取更长期的疾病控制。
DIRVEN I, ANG C, BERTELS C, et al. The past, present, and future treatment of BRAFV600-mutant metastatic colorectal cancer: A comprehensive review. Cancer. 2026;e70569. doi:10.1002/cncr.70569.
排版编辑：Linda
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