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医案集萃丨双侧乳腺转移竟是直肠癌"惹的祸"？一例极易误诊的罕见双侧乳腺转移伴 MET 扩增病例的诊疗与思考

09月21日

来源：肿瘤资讯

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其远处转移最常见于肝脏，其次为肺、腹膜和骨骼。而乳腺作为结直肠癌的转移部位极为罕见，占所有乳腺恶性病变的比例不足 0.5%，且多与黏液腺癌、印戒细胞癌等预后不良的组织学类型相关，双侧乳腺转移更是罕中之罕。本文报道一例直肠印戒细胞癌术后出现双侧乳腺及腹膜转移、并检出 MET 基因扩增的病例，梳理其诊疗全过程，结合文献探讨该类罕见转移的临床特点、免疫组化鉴别要点及分子机制，旨在提高临床对非乳腺原发恶性肿瘤乳腺转移的识别与鉴别诊断能力。

病例介绍

患者，女，50 岁出头，越南籍，因"黏液血便，每日数次"于 2023 年 4 月就诊。

基础病史：无吸烟、饮酒史，家族中无结直肠癌及乳腺癌相关病史。

初次诊断与治疗

专科检查：直肠指诊于距肛缘约 4 cm 的直肠下段触及质硬肿块。经完善检查，诊断为 cT3N2M0 直肠癌，遂行 Miles 手术（腹会阴联合直肠癌根治术）。

术后病理：低分化腺癌，伴印戒细胞特征；肿瘤侵犯直肠周围组织及血管，13 枚区域淋巴结中 12 枚见转移；免疫组化提示微卫星稳定（MSS）。

辅助治疗：术后予 mFOLFOX6 方案辅助化疗 12 个周期，耐受良好，无严重不良事件；化疗结束后继续行辅助放化疗（放疗剂量 50.4 Gy，同步卡培他滨 825 mg/m²，每日 2 次，放疗日服用），于 2024 年 1 月出院，出院时 CEA 为 1.39 ng/mL（参考范围 0.0-4.7 ng/mL）。

复发与影像学检查

2024 年 8 月（出院后 7 个月），患者因"左乳可触及肿块"复诊。体格检查：左乳 10 点方向可及约 15 mm 肿块，右乳 12 点方向可及约 20 mm 肿块，均质硬、边界欠清。

辅助检查：

乳腺钼靶：双乳呈不均匀致密型腺体，未见钙化、结构扭曲及皮肤/乳头内陷；左乳见两枚肿块，分别为内上象限不规则等密度、边缘不清肿块及 9 点方向卵圆形等密度、边缘不清肿块（BIRADS II 类）（图1）；
图1. 乳房的X光检查
乳腺超声：右乳 11 点方向距乳头约 3 cm 处见 11×8 mm 边界清楚低回声结节（BIRADS III 类），1 点方向距乳头约 4 cm 处见 7×8 mm 边界不清低回声灶；双侧腋窝未见肿大淋巴结；
胸部增强 CT：双乳外周皮下区分别见约 16 mm（右）、15 mm（左）卵圆形、边界清楚、有强化的肿块。综合双侧分布、外周部位、无钙化及边界清楚等特点，影像学更倾向于转移性病灶而非原发性乳腺癌（图2）；
腹部 CT：腹膜结节（约 18 mm），腹腔游离积液约 20 mm（图2）；
图2. 2024 年 8 月复发时的胸部和腹部 CT 扫描。病变导致右侧（A）和左侧（B）乳腺密度增加。腹膜转移（C）和腹腔积液（D）。
肿瘤标志物：CEA 升至 46.13 ng/mL。

诊疗经过

病理与免疫组化确诊

组织病理：双侧乳腺肿块穿刺活检示黏液腺癌，伴印戒细胞成分，与原直肠肿瘤的组织学形态一致；

免疫组化：CK20 阳性、CDX2 阳性、SATB2 阳性，GATA3 阴性、ER 阴性、PR 阴性、Mammaglobin 阴性——符合结直肠来源的转移性印戒细胞腺癌。值得注意的是，GCDFP-15 呈局灶性非特异性核染色，胞质无着色，且胞质内对照染色正常，故判读为非特异性染色，不影响诊断；

最终诊断：结合病理形态及免疫表型（CK20+/CDX2+/SATB2+，GATA3-/ER-/PR-），确诊为直肠癌术后双侧乳腺转移、腹膜转移。

分子检测

对乳腺活检标本行二代测序（NGS，NextSeq 平台，Illumina），组织经病理医师评估肿瘤纯度 >80%，panel 覆盖 NRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、NTRK1/2/3、HER2、MET 等基因的点突变、短插入/缺失及拷贝数变异。测序平均深度 825.84，比对率 100%。结果显示 NRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、NTRK1/2/3、HER2 均未检出致病性突变，但检出 MET 基因扩增（CNV 3.64，超过预设扩增阈值 ≥3.6），本例未行 FISH 验证。

一线治疗

因患者无力承担抗 EGFR 治疗费用，予贝伐珠单抗 + FOLFIRI 方案（贝伐珠单抗 5 mg/kg，伊立替康 180 mg/m²，亚叶酸钙 400 mg/m²，5-FU 400 mg/m² 静推后 2400 mg/m² 持续泵入 46 小时，每 2 周一次）。患者耐受良好，但 3 个周期后（2024 年 11 月）疾病进展：新发 T10、L1、L2 骨转移，双侧乳腺肿块继续增大。

二线治疗

换用贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 方案（贝伐珠单抗 5 mg/kg，奥沙利铂 85 mg/m²，亚叶酸钙 400 mg/m²，5-FU 400 mg/m² 静推后 2400 mg/m² 持续泵入 46 小时，每 2 周一次），并联合唑来膦酸 4 mg 静滴（每 4 周一次）防治骨相关事件。仅 3 个月后（2025 年 1 月）疾病再次进展：新发胸膜、会阴转移，腹膜结节增大增多，双侧乳腺肿块增大至约 5 cm 并侵犯皮肤，CEA 由 46.13 ng/mL 升至 313 ng/mL，二线治疗失败。

三线治疗与预后

予瑞戈非尼三线治疗，按剂量优化策略以 80 mg 每日一次口服起始。治疗期间患者对疾病的迅速进展及连续化疗带来的身体负担表达了明显的痛苦；尽管已减量，仍因 3 级乏力难以耐受，约 1 个月后停药。随后转为单纯姑息治疗，患者一般状况迅速恶化，于 2025 年 2 月死亡——自发现复发（乳腺转移）起生存期仅 6 个月。

讨论

转移特征与流行病学

非乳腺来源的乳腺转移瘤仅占全部乳腺恶性肿瘤的 0.3%-2%，其中结直肠癌来源者尤为罕见——截至 2020 年，文献报道的结直肠癌乳腺转移仅 46 例，且多为单侧，双侧乳腺转移仅占约 10%。此类转移瘤多呈高度侵袭性，组织学上以黏液腺癌及印戒细胞型最为常见。既往报道显示，多数患者自发现乳腺转移至死亡的生存期不超过 12 个月，本例生存期 6 个月，与文献报道一致，提示乳腺转移是结直肠癌预后极差的特征之一。

诊断难点与鉴别要点

影像学的局限：钼靶、CT、MRI 等影像学检查仅能定位病灶并评估局部侵犯，无法确定肿瘤起源，鉴别原发性乳腺癌与转移瘤需依靠组织病理及免疫组化；

免疫组化是确诊核心：结直肠来源标志物 CK20、CDX2、SATB2 联合强而弥漫阳性对结直肠起源具有高度特异性；乳腺来源标志物 GATA3、ER、PR、Mammaglobin 阴性则有力地排除了乳腺原发；

结直肠来源标志物：CK20+、CDX2+、SATB2+（本例均阳性）；
乳腺来源标志物：GATA3、ER、PR、Mammaglobin（本例均阴性）；
本例 GCDFP-15 呈孤立性核染色而非弥漫胞质染色，判读为非特异性着色——单独这一结果不应动摇 CK20+/CDX2+/SATB2+ 免疫表型所确立的结直肠来源诊断。

肿瘤标志物的提示价值：CEA 在几乎所有结直肠癌中均有表达，高水平 CEA 是结直肠癌独立的预后不良因素。本例复发时 CEA 46.13 ng/mL，随疾病进展、治疗无效而升至 313 ng/mL，与病情演变高度吻合。

MET 扩增与治疗耐药

MET（间质-上皮转化因子）是位于 7q31 的原癌基因，编码酪氨酸激酶受体，参与调控肿瘤生长、存活、血管生成、侵袭与转移的多条信号通路。结直肠癌中 MET 扩增发生率仅约 1%-4%，与更差的预后及抗 EGFR 治疗耐药相关。本例患者同时存在 MET 扩增与 MSS 表型：多数 MSS 型结直肠癌经染色体不稳定（CIN）通路演进，常伴 7q、8q、20q 等染色体臂水平的拷贝数改变，位于 7q31 的 MET 等原癌基因因此更易发生局灶性扩增并被克隆选择，这为本例 MSS 肿瘤中出现 MET 扩增提供了合理的生物学解释。

MET 激活可兴奋 PI3K–AKT 及 MAPK 通路，赋予肿瘤细胞对化疗杀伤的抵抗；同时 HGF/MET 轴可在贝伐珠单抗治疗后形成的缺氧环境中促进 VEGF 生物合成，导致抗血管生成治疗耐药——这或可解释本例对"化疗 + 贝伐珠单抗"方案的快速原发耐药。针对 MET 扩增型结直肠癌，telisotuzumab adizutecan 等抗体偶联药物及 savolitinib（赛沃替尼）等靶向药物已在早期研究中显示出有前景的疗效，为化疗耐药患者带来新机会。

治疗决策与预后启示

治疗选择：本例为 RAS/BRAF 野生型、左半结肠来源肿瘤，原则上支持一线采用抗 EGFR 联合化疗；但 MET 扩增（抗 EGFR 原发耐药的明确机制之一）、高肿瘤负荷及经济因素共同降低了抗 EGFR 治疗的可行性与获益可能，故选择贝伐珠单抗 + FOLFIRI 作为一线方案。

预后特点：伴印戒细胞成分的黏液腺癌本身侵袭性强，乳腺转移更提示疾病已进入终末阶段；本例一、二、三线治疗均快速失败，自发现乳腺转移至死亡仅 6 个月。

临床警示：对有非乳腺恶性肿瘤病史、出现乳腺恶性病变的女性患者，必须审慎鉴别原发与转移——漏诊将直接导致治疗方向性错误。转移灶活检联合免疫组化是确诊的关键，分子检测不仅有助于治疗方案选择，也对预后评估具有重要贡献。

小结

本例报道了直肠印戒细胞黏液腺癌术后发生双侧乳腺及腹膜转移、并伴 MET 基因扩增的罕见病例，体现了该类肿瘤侵袭性强、进展迅速、转移部位不典型的特点。转移灶活检与免疫组化（CK20、CDX2、SATB2 联合 GATA3、ER、PR 等）在明确肿瘤起源中具有决定性作用；分子检测不仅可指导治疗方案选择，也为预后判断提供重要依据。需指出的是，作为单例观察性报告，尚不能确定 MET 扩增与双侧乳腺转移之间的因果关系，其驱动罕见部位转移的作用仍为假说，有待更大样本的分子学研究加以验证。

参考文献

Nguyen DT, Nguyen TH, Le HT, et al. Bilateral breast metastases from rectal adenocarcinoma with MET amplification: A case report. Rare Tumors. doi:10.1177/20363613261483424.

责任编辑：古木
排版编辑：古木

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09月22日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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