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2026 WCLC | 新辅助divarasib治疗可切除KRAS G12C阳性NSCLC显示出良好的疗效和安全性

09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年9月，在第26届世界肺癌大会（WCLC）上，来自美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Jamie E. Chaft教授报告了II期伞式研究NAUTIKA1（NCT04302025）KRAS G12C队列的更新结果。该研究评估新一代KRAS G12C抑制剂divarasib单药作为新辅助治疗在可切除早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性、可行性与抗肿瘤活性。结果显示，新辅助divarasib耐受性良好、不延迟手术，并取得了较高的主要病理缓解（MPR）与客观缓解率（ORR）。

KRAS突变NSCLC的研究背景

KRAS突变约占NSCLC的四分之一，其中KRAS G12C突变见于约12%~14%的NSCLC病例，历史上因缺乏有效靶向药物而与较差预后相关。Divarasib是一种新一代KRAS G12C抑制剂，在经治晚期或转移性KRAS G12C阳性NSCLC中已显示出持久的临床获益与可控的安全性。在III期Krascendo 1研究（NCT06497556）中，divarasib对比已获批的KRAS G12C抑制剂sotorasib与adagrasib显著改善了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

NAUTIKA1是一项II期、生物标志物选择的伞式研究，旨在评估针对伴特定驱动基因（KRAS G12C、ALK、ROS1、NTRK）以及PD-L1选择队列的早期NSCLC新辅助与辅助治疗策略。本次报告更新了KRAS G12C队列中新辅助divarasib的数据。

NAUTIKA1研究设计与患者入组情况

入组患者为按AJCC第8版分期的IB期、IIA期、IIB期、IIIA期或选择性IIIB期（仅T3N2）可切除NSCLC，要求ECOG体能状态评分0~1分、经局部确认KRAS G12C突变，且预计可完成R0切除；队列同时纳入非鳞状与鳞状细胞癌组织学类型。患者接受divarasib 400 mg每日一次口服，共8周，随后接受手术及病理缓解评估。辅助治疗依据PD-L1肿瘤细胞（TC）表达分层：PD-L1 TC<1%者可选化疗后序贯divarasib最长3年，或标准治疗（SoC）；PD-L1 TC≥1%者可选化疗后序贯阿替利珠单抗，或研究者选择的SoC。

主要终点为新辅助divarasib治疗的安全性与可行性（可行性定义为不因治疗相关不良事件而延迟手术）；次要终点包括MPR、病理完全缓解（pCR）、ORR与淋巴结降期；探索性终点包括药代动力学。

图1 NAUTIKA1研究KRAS G12C队列设计

数据截至2025年9月24日共入组20例患者，全部完成8周新辅助治疗；19例接受手术，1例患者选择不接受手术。术后15例接受辅助治疗（其中divarasib单药4例、化疗后序贯divarasib 2例、阿替利珠单抗2例、化疗后序贯阿替利珠单抗5例、化疗后序贯免疫治疗1例、单纯化疗1例），4例未接受辅助治疗。本次分析数据截止日期为2026年6月30日，中位随访14.8个月。

基线特征方面：中位年龄70岁（范围53~84岁）；男性12例（60%）、女性8例（40%）；既往/目前/从不吸烟者分别为17例（85%）、2例（10%）和1例（5%）；ECOG PS 0分与1分各占50%；非鳞状细胞癌17例（85%），鳞状细胞癌3例（15%）。临床分期分布为IB期3例（15%）、IIA期2例（10%）、IIB期4例（20%）、IIIA期9例（45%）、选择性IIIB期（T3N2）2例（10%）；N0、N1、N2分别为10例（50%）、1例（5%）和9例（45%），呈现偏晚期、淋巴结受累比例较高的人群构成。

Divarasib的新辅助抗肿瘤活性可观

在19例接受手术的患者中，MPR（切除标本中存活肿瘤细胞≤10%）为8例（42%，95%CI 20%~67%），pCR为3例（16%，95%CI 3%~40%）。在全部20例可评估患者中，按研究者评估（RECIST，未确认）ORR为55%（11/20，95%CI 32%~77%），其中完全缓解（CR）1例（5%）、部分缓解（PR）10例（50%），疾病稳定（SD）9例（45%），无疾病进展（PD）病例。

图2 新辅助divarasib的病理与影像学疗效汇总

最佳靶病灶最长径总和（SLD）变化瀑布图（图3）显示，在不同临床病理亚组间、不同组织学类型间、不同分期间均观察到客观缓解；无论PD-L1表达水平（<1%、≥1%乃至≥50%）如何，均可见肿瘤缩小。在伴STK11共突变的患者中虽有缓解病例出现，但未缓解患者相对集中于该亚群，而TP53、KEAP1等共存突变状态并不影响缓解。

图3 各例患者最佳SLD自基线变化及临床/分子标志物叠加

本研究一项颇具争议的设计是在本质上对免疫治疗敏感的KRAS G12C阳性疾病中，新辅助阶段未联合免疫治疗而单纯使用靶向药物；而现有数据显示，无论PD-L1表达与否，divarasib单药均能带来缓解。

新辅助治疗的降期结果与手术结局

新辅助治疗后，影像学临床降期见于9例（45%）患者。病理淋巴结降期见于7例（35%）患者，其中6例（30%）降至病理N0。值得注意的是，基线9例N2患者中，超过半数实现了病理淋巴结降期，基线由9例N2降至术后2例N2、2例N1、5例N0。可切除NS基亚组的临床分期本身常不准确，尤其是影像学未显示明确受累的淋巴结，因此病理降期结果更具参考价值。

图4 新辅助divarasib后的临床分期与病理淋巴结降期

19例接受手术患者的中位时间从首次新辅助治疗至手术为62天（范围55~117天），末次新辅助治疗至手术中位间隔仅1天（范围1~7天），多数患者在完成8周治疗后直接转手术。R0切除率达100%（19/19），术中并发症/损伤为0。仅1例报告手术延迟（5%），原因为患者出行安排，无1例因不良事件导致手术延迟或未行手术，达到了本队列关于安全性与可行性的主要终点预期。

图5 新辅助divarasib后的手术结局

研究者展示了一例62岁既往吸烟者、IIIA期非鳞状NSCLC病例：生物标志物检测示PD-L1 TC<1%、STK11突变阳性、肿瘤突变负荷8 mut/Mb、微卫星稳定（MSS）。经8周divarasib治疗后，术前影像学评估达PR，术后病理学评估为pCR；该患者目前已继续接受divarasib辅助治疗18.4个月且耐受良好。FDG PET/CT亦显示治疗后肿瘤大小及代谢活性显著下降。

图6 一例PD-L1阴性、STK11共突变IIIA期患者治疗前后影像及病理结果

安全性与可行性

新辅助治疗阶段（n=20），任何级别治疗相关不良事件（TRAE）为100%，3/4级TRAE为1例（5.0%），严重TRAE为1例（5.0%）。导致用药中断的不良事件为2例（10.0%），导致剂量下调者1例（5.0%），无患者因不良事件停用新辅助治疗，亦无患者因不良事件导致手术延迟。辅助治疗阶段（n=6），任何级别TRAE为5例（83.3%），无3/4级TRAE。总体而言，绝大多数不良事件为1~2级，新辅助与辅助阶段最常见的不良事件均为腹泻（多为1~2级），未出现新的安全性信号，与晚期适应症中已知的安全性谱一致。

图7 新辅助与辅助阶段divarasib的安全性汇总

结论与后续研究

Chaft教授总结认为，NAUTIKA1研究的更新数据继续支持divarasib单药在可切除早期KRAS G12C阳性NSCLC中作为新辅助治疗的可行性：新辅助divarasib显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR 55%，MPR 42%），安全性可控，且未造成手术延迟；在有限的辅助治疗经验中，divarasib同样耐受良好。III期Krascendo 3研究（NCT07541170）将进一步探索辅助阶段divarasib的应用。

图8 III期Krascendo 3研究设计

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

09月16日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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