肢端型恶性黑色素瘤是中国人群黑色素瘤的主要亚型，对于携带BRAF V600E突变的晚期肢端型黑色素瘤患者，如何在多次进展后实现持续的疾病控制，是临床面临的重要挑战。本期福建省肿瘤医院陆玉萍医生报告了一例BRAF V600E突变晚期肢端型恶性黑色素瘤病例：患者为59岁女性，因左足后跟结节型恶性黑色素瘤（T4bN1cM1 IV期）行扩大切除术后，先后经历维莫非尼单药靶向治疗、达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶联合治疗，期间两次出现脑转移，通过D+T持续靶向治疗联合放疗、免疫治疗及手术切除等多模式干预，以D+T为核心的全程管理逾4年半，首次脑转移放疗后D+T持续治疗PFS达28个月，充分体现了D+T双靶方案在BRAF V600E突变肢端型恶黑中的长期获益。福建省肿瘤医院林晶教授围绕该病例的诊疗策略进行了专家点评。
病例介绍医生
福建省肿瘤医院黑色素瘤/泌尿/软组织肿瘤内科
主要从事黑色素瘤、泌尿系统肿瘤、软组织肿瘤、消化道肿瘤内科及肿瘤靶向免疫治疗的基础及临床研究
参与多项省级课题和临床研究工作
主持福建省科技创新联合课题1项，以第一作者发表SCI论文3篇
病例介绍
基本信息
患者：女，59岁。
主诉：发现左足后跟肿物8年余。
既往史：否认高血压、糖尿病等病史。
诊断：左足后跟结节型恶性黑色素瘤（T4bN1cM1 IV期，BRAF突变，NRAS、CKIT野生型，MSS）。
初始病理及基因检测结果
诊疗经过
初始手术治疗（2019.06——2020.06）
2019.06 发现左足后跟肿物8年余就诊
行局部活检术，术后病理提示：（足后跟）鳞状上皮下方见异型肿瘤细胞巢，核深染，巢团状排列，考虑恶性黑色素瘤。
2020.06.20 全麻下行扩大切除术
“左侧小腿内侧带皮瓣迁徙术+躯干皮肤病损根治性切除术+左足跟部恶性肿瘤扩大切除术”。切缘净。
一线靶向治疗：维莫非尼单药（2020.08——2021.04）
2020年8月1日起开始口服BRAF抑制剂维莫非尼靶向治疗。治疗期间无明显不良反应。
维莫非尼单药靶向治疗的无进展生存期（PFS）约为8个月（2020.08——2021.04）。
为增强疗效：达拉非尼+曲美替尼双靶联合（2021.04——2022.03）
为增强疗效，于2021年4月16日起改用达拉非尼+曲美替尼（D+T）双靶联合靶向治疗。该方案通过同时抑制BRAF和MEK1/2，实现对MAPK通路的双重阻断，可延缓耐药发生。
首次脑转移及放疗（2022.03——2022.05）
2022.03.16 发现右额叶新增单发脑转移灶
复查MRI提示右额叶新增单发病灶，MDT讨论后继续D+T全身治疗，联合脑部放疗。
2022.04.26——2022.05.02 行脑部转移病灶调强放疗
设脑转移灶为GTV，GTV外扩0.5cm为GTV-P，予GTV-P DT 4000cGy/5F。
第一次脑转移后继续D+T靶向治疗，无进展生存期（PFS）约为28个月（2022.04——2024.08）。
第二次脑转移及多模式治疗（2024.08——2025.01）
2024.08.28 右额叶病灶稳定，左额叶新增病灶
复查提示病情进展。
2024.09.24——2024.12.20 加用单药免疫治疗
在D+T基础上联合PD-1单药免疫治疗。
2024.12.11 原病灶稳定，右侧额叶新增病灶
单药PD-1免疫治疗效果有限。
2024.12.30——2025.01.10 第二次行脑部新增病灶局部放疗
设右额叶脑转移灶为GTV，外扩3mm为GTV-P，予DT 4000cGy/10F。
进展后手术干预（2025.02——2025.05）
2025年2月20日、4月17日复查提示原双侧额叶病灶稳定，但放射的右侧额叶病灶放疗后继续增大，效果不佳。
2025.04.28 出现脑压升高症状，加用贝伐珠单抗靶向治疗
头晕、头痛，伴双下肢乏力，予地塞米松联合甘露醇治疗，在D+T基础上加用贝伐珠单抗1周期，症状稍缓解。
2025.05.13 行右额叶病灶切除术
术后病理：镜下见少量黑色素肿瘤细胞，符合恶性黑色素瘤转移。
术后随访及当前状态（2025.06至2025.12）
2025年6月起定期复查肿瘤稳定，继续D+T靶向治疗。2025年12月复查发现左足跟部新增病灶，考虑肿瘤进展。
病史回顾与诊疗小结
病例小结
该患者为59岁女性，因左足后跟结节型恶性黑色素瘤（T4bN1cM1 IV期，Breslow厚度12mm，Clark 5级，BRAF V600E突变、MSS/TMB-Low）行扩大切除术。术后先后经历维莫非尼单药、D+T双靶联合靶向治疗，约19月出现首次单发脑转移。第一次单发脑转移后行调强放疗并继续D+T，约28个月后再次新增脑寡转移。第二次尝试D+T联合免疫及贝伐珠单抗治疗，效果不佳，最终行脑转移灶切除术。术后继续D+T双靶治疗约6个月后新增颅外单病灶，脑病灶持续稳定。该病例体现了BRAF V600E突变肢端型恶黑患者在多次进展后通过手术、放疗、靶向、免疫等多模式策略综合管理实现病情控制的临床实践。
诊疗经过示意图
专家点评
点评专家
福建省高层次人才（C类）
福建省肿瘤医院 黑色素瘤/泌尿/软组织肿瘤内科负责人
福建省肿瘤医院 I期临床研究病房负责人
中国抗癌协会黑色素瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会黑色素瘤专委会委员
国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专委会专家
福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专委会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
福建省抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专委会常委
参与执笔《中国黑色素瘤规范诊疗质量控制指标2022版》、2020年-2025年《中国临床肿瘤学年度研究进展（黑色素瘤章节）》、《csco黑色素瘤患教科普》，获2025年福建省抗癌协会科技进步一等奖等。
肢端型恶性黑色素瘤是中国人群最常见的黑色素瘤亚型[1]，其分子生物学特征与西方皮肤型黑色素瘤存在明显差异[2-3]。尽管肢端型恶黑的BRAF V600突变率低于西方皮肤型，中国黑色素瘤患者中仍有20%~25%可检出该突变[4]。BRAF V600E突变作为重要的驱动基因改变，与肿瘤侵袭性强、易发生远处转移及预后不良密切相关，精准的分子分型对指导后续靶向治疗策略至关重要。与此同时，中国人群肢端型恶黑普遍具有TMB低的特征，免疫检查点抑制剂单药的疗效有限[5]。本病例患者为MSS、TMB低的BRAF V600E突变肢端型恶黑，在达拉非尼+曲美替尼（D+T）基础上联合免疫治疗约3个月未见明显额外获益，与文献中报道的肢端型免疫应答率较低的特点一致。
达拉非尼联合曲美替尼（D+T）通过同时抑制BRAF和MEK实现对MAPK通路的双重阻断，凭借关键性研究的优异数据，已获《CSCO黑色素瘤诊疗指南》I级推荐（1类证据）[4]，为BRAF V600突变晚期肢端黑色素瘤及伴脑转移患者的一线首选方案。COMBI-d/v研究5年随访数据证实该方案可为部分BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者带来具有临床意义的长期生存获益[6]；COMBI-MB研究亦表明D+T对BRAF V600突变黑色素瘤脑转移患者具有颅内抗肿瘤活性[7]。此外，关于局部进展后的持续应用或再挑战策略，Valpione等的多中心回顾性研究及Schreuer等的Ⅱ期临床试验均提示，BRAF/MEK抑制剂经治患者在疾病进展后再次使用仍可获得缓解[8-9]。本病例中D+T贯穿全程逾4年半，在首次脑转移接受放疗后继续D+T治疗实现了约28个月的无进展生存，充分体现了双靶方案持续治疗的获益。
该病例的诊疗全程亦体现了MDT协作的核心价值——从脑转移放疗决策到系统方案的动态调整，再到颅内压增高时及时手术干预，均有赖于多学科综合评估。以D+T为核心的持续靶向治疗为全身疾病控制奠定基础，在局限性进展时合理介入局部手段，可在不中断有效系统治疗的前提下进一步延长获益，为BRAF V600突变晚期肢端黑色素瘤患者的个体化全程管理提供了有价值的临床参考。
[1] Huang R, Shen G, Ren Y, et al. Prognostic value of genetic aberrations and tumor immune microenvironment in primary acral melanoma. Journal of Translational Medicine. 2023;21. doi:10.1186/s12967-022-03856-z
[2] Zhang F, Wu X, Jiao T, et al. Genomic characterization reveals distinct mutational landscape of acral melanoma in East Asian.. Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao. 2025. doi:10.1016/j.jgg.2024.12.018
[3] Gui J, Guo Z, Wu D. Clinical features, molecular pathology, and immune microenvironmental characteristics of acral melanoma. Journal of Translational Medicine. 2022;20. doi:10.1186/s12967-022-03532-2
[4] 《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2025版）》
[5] Jiang L, Zhang Z. The Immune Landscape of Acral Melanoma: From Basic to Clinical. Cancer Medicine. 2026;15. doi:10.1002/cam4.71615
[6] Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059.
[7] Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):863-873. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30429-1.
[8] Valpione S, et al. Eur J Cancer. 2018 Mar;91:116-124.
[9] Schreuer M, et al. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):464-472.
[10] 达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064
Novartis 审批码TMM0071634-142260，有效期为2026-08-19至2027-08-18，资料过期，视同作废
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