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李斌教授：泽布替尼真实世界生存获益显著——R/R MCL共价BTK抑制剂单药疗效对比分析

08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中兼具侵袭性与惰性特征的特殊亚型，约占NHL病例的5%~6%，美国年发病率约为0.83/10万，中位确诊年龄约69岁。尽管一线免疫化疗初始缓解率较高，但部分患者缓解持续时间短，且随治疗线数增加，缓解期呈进行性缩短，复发后治疗难度不断加大。对于复发/难治（R/R）MCL患者，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已成为重要的治疗选择。然而，不同cBTKi在R/R MCL中的应用疗效尚缺乏头对头随机对照研究，相关的真实世界比较数据亦十分有限，临床决策缺乏直接的证据支持。近期，Blood Advances杂志发表了一项基于美国全国性电子病历数据库的真实世界回顾性研究，系统评估了泽布替尼、阿可替尼与伊布替尼单药在R/R MCL患者中的疗效。【肿瘤资讯】特邀江门市中心医院李斌教授对该研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

美国大型真实世界研究：探析不同BTKi单药在R/R MCL中的疗效差异

该研究为回顾性观察性队列研究，数据来源于美国全国性电子病历（EHR）衍生数据库，覆盖约280家肿瘤诊所、约800个诊疗点，以社区肿瘤诊疗实践为主。研究纳入2018年1月1日及之后在二线（2L）或三线（3L）接受泽布替尼、阿可替尼或伊布替尼单药治疗的R/R MCL成人（诊断时年龄≥18岁）患者，数据截止日期为2024年3月31日。临床终点为真实世界至下次治疗时间（rwTTNT）与真实世界总生存期（rwOS）。为控制非随机治疗分配带来的偏倚，研究采用倾向性评分（PS）方法和逆概率加权（IPTW）等方法，构建了未调整、最小校正、IPTW最小校正与IPTW完全校正等多重分析模型，系统评估各cBTKi单药的比较疗效，方法学设计严谨。

研究共筛选1377例接受2L及以上治疗的R/R MCL患者，其中698例接受2L/3L cBTKi单药治疗的患者纳入分析——阿可替尼342例（49%）、伊布替尼221例（32%）、泽布替尼135例（19%）。患者中位年龄73岁（范围34~85岁），男性占74%，63%为IV期，61%的患者ECOG体能状态评分为0~1分。值得关注的是，88%的患者无TP53突变检测记录；在具有检测记录的85例患者中，35%为TP53突变阳性，提示真实世界中TP53突变检测仍存在明显不足。

疗效结果：泽布替尼可改善R/R MCL生存获益，死亡风险降低37%

在接受2L cBTKi单药治疗的患者中，泽布替尼组中位rwTTNT为14.5个月（95%CI：11.0~23.2），优于阿可替尼组（12.8个月）和伊布替尼组（10.3个月）；三组中位rwOS分别为26.4个月、29.2个月和29.3个月。在3L治疗患者中，泽布替尼组中位rwTTNT达21.1个月，优于阿可替尼组（9.2个月）与伊布替尼组（9.6个月），中位rwOS尚未达到，而阿可替尼组和伊布替尼组分别为27.4个月和27.0个月（表1）。

表1. 2L/3L cBTKi单药治疗的未调整rwTTNT和rwOS

将2L、3L人群合并校正分析显示，泽布替尼与伊布替尼相比，未调整模型中rwTTNT HR为0.75（95%CI：0.57~1.00，P=0.05）、rwOS HR为0.71（95%CI：0.49~1.04，P=0.08）；在IPTW完全校正模型中，rwTTNT HR为0.75（95%CI：0.55~1.04，P=0.08），rwOS HR为0.63（95%CI：0.42~0.96，P=0.03），即泽布替尼组的死亡风险较伊布替尼组降低37%，差异具有统计学意义。在未调整模型中，泽布替尼对比阿可替尼的rwOS HR为0.71（95%CI：0.50~1.03，P=0.07），IPTW完全校正模型中rwOS HR为0.77（95%CI：0.53~1.11，P=0.20）（表2）。12个月真实世界世界总生存（rwOS）率方面，泽布替尼组为79%，高于阿可替尼组（70%）与伊布替尼组（68%）；12个月继续接受原方案治疗的患者比例分别为55%、49%和44%。敏感性分析中，总体趋势与2L/3L合并人群分析保持一致（图1）。

图1.不同cBTKi单药治疗R/R MCL患者的rwTTNT和rwOS Kaplan-Meier曲线，（A–D）为rwTTNT：（A）总体cBTKi队列；（B）2L/3L cBTKi； (C) 2L cBTKi, (D) 3L cBTKi，（E–H）为真实世界总生存期（rwOS）：（E）总体cBTKi队列；（F）2L/3L cBTKi；（G）2L cBTKi；（H）3L cBTKi。

表2. 泽布替尼对比阿可替尼/伊布替尼的rwTTNT和rwOS HR

毒性是更换BTKi的重要原因，泽布替尼换药比例更低

停药原因分析显示，2L/3L cBTKi单药治疗患者中，最常见的停药原因为疾病进展（30.1%）和毒性（11.5%）（表3）。在更换cBTKi的患者中，从伊布替尼更换至阿可替尼/泽布替尼的31例患者中，61.3%因毒性停药、19.4%因疾病进展停药；从阿可替尼更换至泽布替尼的12例患者中，58.3%因毒性停药、25.0%因进展停药。相比之下，因毒性或其他原因从泽布替尼更换至其他cBTKi的患者不足5例（表4）。研究提示，毒性是真实世界中驱动患者更换BTKi的重要因素，也在一定程度上解释了各cBTKi之间rwTTNT差异的来源，凸显了高选择性BTKi在长期治疗中的耐受性优势。

表3. 接受2L/3L cBTKi单药治疗患者的停药原因

表4.接受2L/3L cBTKi单药治疗后换用另一种cBTKi单药的患者亚组的停药原因

专家点评

李斌教授

江门市中心医院

江门市中心医院血液科
副主任医师医学硕士
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会委员
广东省基层医药委员会血液病分会常委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省医师分会血液科医师分会红细胞疾病医师专业组成员
广东省医师分会血液科医师分会出凝血疾病医师专业组成员
江门市中医药学会血液病专业委员会常务委员
江门市医学会血液病学分会委员

李斌教授：

R/R MCL是淋巴瘤治疗领域的难点，患者预后较差且缺乏标准化的最佳治疗方案。目前NCCN指南推荐cBTKi用于R/R MCL的2L及后续治疗，由于三种cBTKi之间缺乏头对头随机对照研究，临床医生在选择具体药物时往往缺少直接的循证依据，真实世界数据因此成为重要的补充参考。本研究正是基于这一背景，利用美国大型真实世界电子病历数据库，纳入近700例患者，通过多重校正模型对三种cBTKi单药进行了系统比较，为临床决策提供了重要的真实世界证据补充，其结果对临床实践具有重要的参考价值。在方法学层面，研究采用未调整、最小校正、IPTW最小校正与IPTW完全校正四重模型，且IPTW校正后组间协变量标准化差异（SMD）均小于0.2，提示组间均衡性良好；2019年后入组患者的敏感性分析亦与主分析结论一致，增强了结果的可信度。

从疗效维度来看，本研究的核心发现是泽布替尼单药在真实世界中的生存获益。在IPTW完全校正模型中，泽布替尼对比伊布替尼的rwOS HR为0.63，死亡风险降低37%，差异具有统计学意义；rwTTNT亦呈现有利于泽布替尼的趋势（HR=0.75）。在2L人群中，三组中位rwOS接近（泽布替尼26.4个月、阿可替尼29.2个月、伊布替尼29.3个月），但可能受随访时间差异影响——泽布替尼组中位随访仅15个月，而阿可替尼、伊布替尼组分别达36个月和57个月，泽布替尼组生存数据尚不成熟，其真实的长期生存优势可能被低估。另外3L治疗人群中的数据，泽布替尼组中位rwTTNT达21.1个月，约为阿可替尼（9.2个月）和伊布替尼（9.6个月）的两倍以上，对于多线治疗后、预后更差的患者群体，这一差异的临床意义更为突出。

从安全性与耐受性维度来看，停药原因的分析为临床决策提供了重要的循证参考。在真实世界中，毒性是患者更换BTKi的常见原因,从泽布替尼更换至其他cBTKi的患者不足5例，这一数据反映了泽布替尼高选择性分子设计带来的临床价值：通过对BTK靶点的精准抑制、减少对EGFR、TEC等脱靶激酶的影响，泽布替尼在长期治疗中展现出更优的耐受性，患者能够更持久地接受治疗，这也在一定程度上解释了其rwTTNT和rwOS的优势来源。从量化数据看，因毒性停药的患者比例在伊布替尼组为17.2%，泽布替尼组为6.7%，阿可替尼组为9.7%，反映了三药耐受性的差异。值得注意的是，停药原因并非互斥，真实世界中的换药决策往往是疗效、耐受性与治疗可及性综合权衡的结果，而本研究数据表明，耐受性差异是驱动不同cBTKi间治疗结局差异不可忽视的因素。

总体而言，这项真实世界研究为R/R MCL的cBTKi选择提供了重要的循证依据：泽布替尼单药在真实世界中较伊布替尼延长生存、较阿可替尼呈现获益趋势，同时展现出更优的长期耐受性。在缺乏头对头随机对照研究的现状下，对于多线复发、需要长期治疗的R/R MCL患者，泽布替尼是一个值得优先考虑的选择。

参考文献

[1]Phillips T, Di M, Miller TA, et al. Real-world comparative effectiveness of Bruton tyrosine kinase inhibitors in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood Adv. 2026;10(5):1457-1468. doi:10.1182/bloodadvances.2025017160

责任编辑：肿瘤资讯-张广宇
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

08月20日

马坊

漳州市医院 | 乳腺外科

终点为真实世界至下次治