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套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤中兼具侵袭性与不可治愈性的特殊亚型，临床病程异质性显著，老年患者占比高且预后整体欠佳 [1] 。长期以来，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）是不适合移植MCL患者的一线标准方案，但其带来的严重骨髓抑制、持久免疫功能损伤与高发感染风险，始终是老年体弱患者治疗中的核心瓶颈，也限制了远期生存获益的进一步突破。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世开启了MCL治疗的靶向时代。从后线标准治疗，到一线联合方案的全面探索，BTKi正在逐步改写MCL的治疗范式。近年来，多项关键临床研究先后证实BTKi联合方案的生存获益，以BTKi为基础的一线无化疗方案也在持续探索，有望进一步突破现有治疗的局限性。为系统梳理MCL一线治疗的循证发展脉络，深度解析不同临床研究的设计逻辑与临床价值，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
拓界前行：BTKi开启MCL一线靶向治疗的探索之路
BTKi联合免疫化疗模式的确立：SHINE与ECHO研究
随着BTKi在复发/难治性（R/R）领域取得突破，研究者开始探索其与标准化疗联合的一线治疗价值，SHINE与ECHO两项Ⅲ期研究分别验证了不同BTKi联合BR方案的疗效与安全性。
两项研究均以不适合移植的初治MCL为目标人群，采用随机双盲对照设计，两组均接受6周期BR诱导治疗，且诱导后达到客观缓解的患者均接受利妥昔单抗维持治疗；试验组全程联合BTKi持续给药直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，对照组联合匹配安慰剂。两项研究的主要终点均为无进展生存期（PFS）。
SHINE研究 [2] ： 采用伊布替尼，入组≥65岁的老年初治MCL患者（图1）。研究结果显示， 试验组中位PFS较对照组显著延长 （80.6个月 vs 52.9个月）， 疾病进展或死亡的分层风险比（HR）为0. 75 （95%CI 0.59-0.96； P =0.01），证实了BTKi联合免疫化疗在老年MCL一线治疗中的生存获益。但 两组总生存期（OS）未达到统计学差异，且一代BTKi安全性存在短板，联合方案的毒性叠加也在一定程度上影响了患者的长期生存获益 。
图1. SHINE研究的研究设计
ECHO研究 [3] ： 采用阿可替尼，入组不适合移植的初治MCL患者（图2）。研究结果显示，试验组与对照组中位PFS分别为66.4个月与49.6个月（ HR=0.73 ；95%CI 0.57-0.94； P =0.0160）。但血液学毒性、感染风险等 化疗相关AE处于较高水平 ，老年患者的耐受性问题未得到根本性解决。
图2. ECHO研究的研究设计
无化疗方案的初步试水：ENRICH研究
为进一步降低化疗相关毒性，探索更适配老年体弱MCL患者的治疗方案，研究者开启了无化疗靶向联合方案的一线探索，ENRICH研究正是这一方向的代表性Ⅲ期临床研究 [4] 。
该研究入组≥65岁的初治MCL患者，试验组采用伊布替尼联合利妥昔单抗（IR方案）的无化疗策略，对照组为研究者选择的免疫化疗方案，主要研究终点为PFS（图3）。中位随访47.9个月的结果显示，IR组中位PFS显著优于R组（65.3个月 vs 42.4个月）， HR为0.69 （95%CI 0.52-0.90； P =0.003）。ENRICH研究验证了以BTKi为基础的无化疗方案在老年MCL一线治疗中的可行性，也为后续无化疗方案的探索奠定了循证基础。
图3. ENRICH研究的研究设计
同时该研究也存在一定的设计局限。其一， 对照组未采用统一的标准治疗方案，由研究者自主选择不同免疫化疗方案，一定程度上影响了结论的严谨性与循证证据等级 ；其二， 一代BTKi脱靶效应显著，限制了方案的长期应用价值 ；其三， 对 于携带TP53基因突变、母细胞样变型等高危生物学特征的MCL患者，难以实现长期疾病控制 。
上述研究确立了BTKi在MCL一线治疗中的核心价值，但如何在保障疗效的前提下进一步降低治疗毒性、提升长期耐受性，仍是临床探索的重要方向。
迭代升级：新一代BTKi的循证进阶与一线布局
R/R 循证奠基：BGB-3111-206研究的长期疗效与安全性
作为新一代高选择性BTKi， 泽布替尼通过优化分子结构实现了对BTK靶点的精准、持久抑制，大幅减少了脱靶效应 ，从机制层面具备更优的安全性潜力。此外， 泽布替尼对利妥昔单抗介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）抑制作用更弱，与利妥昔单抗联合可更好地发挥协同抗肿瘤效应 。
BGB-3111-206是一项多中心、开放标签的Ⅱ期注册临床研究（NCT03206970），旨在评估泽布替尼单药治疗R/R MCL的长期疗效与安全性 [5] 。研究共入组86例患者，接受泽布替尼160mg每日两次口服治疗，主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）。
中位随访35.3个月的研究者评估数据显示， 泽布替尼单药治疗的ORR达83.7%，完全缓解（CR）率高达77.9%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；中位PFS为33.0个月，数值上在已公布的BTKi单药治疗R/R MCL的临床研究中处于较高水平；中位OS尚未达到，36个月OS率达74.8% （图4）。亚组分析显示，即便在母细胞变型、TP53突变等传统预后不良人群中，泽布替尼仍展现出可观的治疗活性。
图4. 泽布替尼单药治疗R/R MCL的PFS（A）和OS（B）情况
安全性方面， 研 究整体耐受性良好，未出现新的长期安全信号 。值得关注的是，整个研究周期内 未报告房颤/房扑病例 ，无≥3级心脏AE、第二原发恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征（TLS）发生；感染、出血、血细胞减少等事件多集中于治疗前6个月，随治疗时间延长发生率逐步下降。
该研究不仅证实了泽布替尼在R/R MCL中具有良好的获益-风险比，更为其向一线治疗场景的拓展提供了坚实的循证基础。
一线范式优化：MANGROVE研究的设计与临床价值
基于泽布替尼在R/R MCL中的优异表现，研究者进一步开展了MANGROVE研究（NCT04002297）。 该研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究 ，旨在评估泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR方案）对比标准BR方案，在不适合移植的初治MCL患者中的疗效与安全性 [6] 。
研究计划入组约500例患者，按1:1比例随机分组，分层因素包括年龄（＜70岁 vs ≥70岁）、地理区域（亚太 vs 北美/欧洲）、MIPI评分（低危 vs 中/高危）（图5）。
试验组： 第1-6周期采用泽布替尼160mg每日两次联合利妥昔单抗375mg/m²（每28天为1周期）诱导治疗，诱导结束后以泽布替尼160mg每日两次单药维持，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
对照组： 第1-6周期采用苯达莫司汀90mg/m² d1-2联合利妥昔单抗375mg/m² d1（每28天为1周期）诱导治疗，诱导结束后仅进行观察随访。
图5. MANGROVE研究的研究设计
研究的主要终点为IRC评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DOR、OS、患者报告结局与安全性指标，同时预设了生物标志物与耐药机制的探索性分析。
2026年6月30日据研究团队公布，MANGROVE研究预设期中分析达到主要终点PFS。经IRC评估，相较BR方案， ZR方案可使MCL患者疾病进展或死亡风险降低43% （ HR=0.57 ；95%CI 0.43-0.76； P <0.0001）， 获益具有高度统计学显著性与临床意义。 安全性方面， ZR方案的安全性表现与两种药物已知的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。 关键次要终点OS在本次分析时数据尚未成熟，已观察到有利于ZR方案组的明确获益趋势，OS将在研究最终分析中完成评估。研究的完整疗效与安全性数据，将于即将召开的医学大会上正式公布 [7] 。
该研究是全球 首个在MCL一线治疗中对比标准免疫化疗、评估基于BTKi的无化疗方案的全球性随机Ⅲ期临床研究； 也是首个在MCL一线治疗中采用无化疗且无需依赖利妥昔单抗维持治疗方案的Ⅲ期研究。
相较于既往同类研究，MANGROVE研究在设计上具备多重优化：其一，不同于SHINE、ECHO研究仍以免疫化疗为基础骨架， MANGROVE研究试验组诱导阶段采用ZR方案，维持阶段仅泽布替尼单药口服——既从根源上规避了化疗相关的继发风险，也取消了利妥昔单抗维持的输注负担，显著提升患者治疗依从性与长期生活质量； 其二， 对照组采用统一的一线标准BR方案，避免了ENRICH研究对照组方案异质性的缺陷，组间可比性更强； 其三， 采用新一代高选择性BTKi泽布替尼，在保障疗效的同时进一步降低脱靶AE风险，提升长期治疗的耐受性； 其四， 预设年龄、地域、MIPI评分等多维度分层与亚组分析，可精准识别不同临床与生物学特征人群的获益差异 [8] 。
本土临床验证：泽布替尼联合方案的一线初步证据
此外，近期公布的两项临床研究，同样为以泽布替尼为基础的联合方案提供了扎实的一线临床证据。一项回顾性研究纳入老年初治MCL患者，采用 泽布替尼联合BR（根据患者年龄调整剂量）诱导 、序贯泽布替尼单药维持的治疗策略 [9] 。结果显示， 诱导治疗后CR率达73.9%，ORR达91.3%；24个月PFS率与OS率分别为75.4%与90.7%；诱导结束后外周血不可检测微小残留病（uMRD）率达88%。 值得注意的是， 泽布替尼单药维持治疗过程中，患者免疫功能逐步恢复 ，整体安全性可控，为老年体弱MCL患者的减毒增效治疗提供了可行路径。
另一项国内多中心的CHESS Ⅱ期研究，采用“ ZR序贯短程化疗诱导 +泽布替尼单药维持”的策略治疗初治MCL患者 [10] 。结果显示， 仅靶向诱导阶段CR率即达88%，整体诱导治疗后2年PFS率与OS率分别为85%与90%。 该研究证实了ZR方案的强效抗肿瘤活性，提示通过靶向诱导实现深度缓解后，可有效缩短化疗时间，为MANGROVE研究的纯无化疗一线治疗模式提供了循证铺垫。
行稳致远：MCL一线治疗的总结与展望
回顾MCL一线治疗的发展历程，从传统免疫化疗的单一选择，到BTKi联合化疗方案的确立，再到无化疗方案的初步探索，治疗策略不断演进。
随着BTKi的代际迭代，新一代高选择性药物在保留强效抗肿瘤活性的同时，大幅优化了安全谱，为进一步提升治疗获益创造了条件。MANGROVE研究作为新一代BTKi无化疗方案对比标准免疫化疗的大型Ⅲ期临床试验，其结果将为初治MCL患者的治疗选择提供关键循证依据。
期待MANGROVE研究结果的正式公布，助力MCL一线治疗向更高效、更低毒的方向持续发展，为更多患者带来生存获益与生活质量的双重提升。
参考文献
排版编辑：王煜凡
责任编辑：Grady
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