全球III期HIMALAYA研究表明，STRIDE方案（单次高剂量曲麦利尤单抗 + 常规间隔度伐利尤单抗）在不可切除肝细胞癌（uHCC）中相比索拉非尼显著改善了总生存期（OS），度伐利尤单抗单药则非劣于索拉非尼[1]。既往关于免疫检查点抑制剂（ICI）的研究表明，免疫介导不良事件（imAE）的发生与OS改善存在相关性[2,3]。近期发表于Hepatology的一项研究评估了HIMALAYA研究中STRIDE方案及度伐利尤单抗单药治疗下，imAE发生与OS的潜在关联及其时间分布特征，发现接受STRIDE方案治疗并发生imAE的患者较未发生者OS在数值上更高，而度伐利尤单抗单药组未观察到此现象。无论是否发生imAE，STRIDE方案均能带来长期的OS获益[4]。本文在此对该研究的主要结果进行介绍，以飨读者。
一、研究背景与目的
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，多数患者诊断时已处于晚期[5]。随着免疫检查点抑制剂（ICI）的引入，晚期uHCC的治疗格局发生了根本性改变。基于IMbrave150研究（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）[6]与HIMALAYA研究（双免联合STRIDE方案）[1]，免疫联合疗法已成为标准一线方案。HIMALAYA研究证实，基于双重免疫检查点阻断（双免联合）的STRIDE方案（单次高剂量曲麦利尤单抗+常规间隔度伐利尤单抗）相比索拉非尼显著延长了患者的总生存期（中位OS 16.43个月 vs 13.77个月，HR 0.78，P=0.0035），且度伐利尤单抗单药非劣于索拉非尼（中位OS 16.56个月 vs 13.77个月，HR 0.86，95.67% CI 0.73~1.03；非劣效边界1.08）[1]。
此外，近期多项基于ICI的联合方案也取得了阳性结果：CheckMate 9DW研究证实一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较仑伐替尼或索拉非尼显著改善OS（HR 0.79，24个月OS率 49% vs 39%，P=0.0180）[7]；CARES-310研究证实卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼较索拉非尼显著改善OS（HR 0.62，P＜0.0001）与无进展生存期（PFS；HR=0.52，P＜0.0001）[8]。
近年来，在黑色素瘤、肾细胞癌和肝细胞癌等多种实体瘤研究中发现，接受ICI治疗的患者出现免疫介导不良事件（imAE）往往预示着更好的抗肿瘤疗效（如更高的客观缓解率、更长的无进展生存期和OS）[2,3,9]。然而，在uHCC患者中，imAE的发生是否与双免联合及单药方案的临床疗效相关，且其毒性发生的具体时间分布规律如何，此前尚缺乏系统性评估。因此，研究者对HIMALAYA研究数据进行了探索性的二次分析，深入探讨imAE的发生、发生时间与患者OS之间的关联。
二、研究方法
1. 研究设计与人群
本研究为全球多中心、开放标签III期HIMALAYA临床试验的二次分析。分析基于安全性分析集，即至少接受过一剂STRIDE方案（n=388）或度伐利尤单抗单药（n=388）治疗的患者。研究对象为年龄≥18岁、未接受过系统性治疗且不适合局部治疗的确诊uHCC患者。
2. imAE的评估与定义
imAE的评估在试验方案中预先设定，定义为与药物暴露相关且符合免疫介导机制、无其他明确病因的不良事件。imAE的鉴定结合了临床干预措施，包括使用全身性皮质类固醇（无论剂量）、免疫抑制剂或内分泌替代治疗。事件严重程度依据CTCAE v4.03标准分级，并采用MedDRA v23.1进行分类。
3. 统计学分析
为了准确评估imAE与OS的关系并克服长寿时间偏倚（Immortal time bias），研究采用将imAE作为时变协变量（Time-varying covariate）的Cox比例风险模型计算HR及95% CI，并按主门静脉癌栓、病因及ECOG评分进行层化。同时，在生存期超过6个月的患者中进行了敏感性分析。生存率采用Kaplan-Meier方法计算，针对高剂量类固醇（≥40 mg 泼尼松/天或等效剂量）对OS的影响进行了亚组分析。
三、主要研究结果
1. 患者基线特征与imAE发生概况
在安全性分析集中，STRIDE组35.8%（139/388）的患者发生了任何级别的imAE，而度伐利尤单抗单药组为16.5%（64/388）。双免联合方案的imAE发生率高于单药方案，这与双重免疫阻断的临床特征相符[10]。两组大多数imAE为低级别且可控。
在具体器官累及方面，STRIDE组最常见的imAE类型为内分泌事件（16.5%，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎）、肝脏事件（7.5%）、腹泻/结肠炎（5.9%）、皮疹/皮炎（4.9%）及胰腺事件（2.3%）。度伐利尤单抗单药组最常见的类型则为肝脏事件（6.7%）和内分泌事件（6.2%）。
2. imAE与OS的相关性
分析显示，imAE的发生与不同免疫治疗方案的OS呈现出差异化的相关性：
STRIDE 方案组：发生imAE的患者相比未发生imAE的患者展现出数值上更优的OS改善。发生imAE患者的中位OS为 23.2 个月，而未发生者为 14.1 个月（HR 0.73）。在36个月时，发生imAE组与未发生组的OS率分别为 36.2% 和 27.7%（图1A）。在生存≥6个月的敏感性分析中，HR为0.65，结果保持一致。值得注意的是，即使在未发生imAE的患者中，STRIDE方案的36个月OS率（27.7%）仍高于索拉非尼对照组（20.2%）。此外，无论是否使用高剂量类固醇控制imAE，STRIDE均保持OS获益，在这些相对较小的样本中，未接受大剂量类固醇治疗的患者（n = 61）的获益似乎在数值上大于接受大剂量类固醇治疗的患者（n = 78；HR=0.52；95% CI，0.32–0.83）。
度伐利尤单抗单药组：发生imAE与未发生imAE患者之间的OS未见明显差异。发生imAE组与未发生组的中位OS分别为 17.8 个月 和 16.5 个月（HR 1.14）。36个月OS率分别为 20.6% 和 25.7%（图1B）。这表明单免治疗下imAE的发生对最终生存获益无显著预测价值。
3. imAE的时间分布与演变规律
对imAE发生及消退的时间轨迹分析表明：
发生高峰期：无论是STRIDE方案还是度伐利尤单抗单药，绝大多数imAE均集中发生在治疗开始后的前 3 个月内。治疗3个月后新发imAE的频率大幅下降。在治疗1个月后发生的imAE中，大部分为轻度（1~2级，STRIDE组占83.0%，单药组占94.0%）。
器官毒性发生顺序：不同器官系统的imAE在时间分布上呈现明显规律。STRIDE组中，腹泻/结肠炎（中位发生时间 18.0 天）和皮肤毒性/皮疹（中位发生时间 24.0 天）出现最早，其次为肝脏和胰腺事件（高峰在1个月左右）；而内分泌事件（如甲减、甲亢、垂体炎）出现最晚，中位发生时间在 1~3 个月之间（如甲减中位发生时间为 85.0 天）。
消退时间（mTTR）：大部分常见imAE在给予适宜临床干预后可得到妥善缓解，大部分常见imAE的中位消退时间小于 60 天（例如STRIDE组腹泻/结肠炎的中位消退时间为 31.5 天，皮炎/皮疹为 32.5 天）。
四、研究局限性
本研究属于探索性、生成假设性质的二次分析，未针对亚组统计学检验进行功效设计。
除了对分层因素进行群体水平的校正调整外，未针对imAE亚组间患者基线特征的差异进行其他混杂因素
充分调整。部分亚组（如按类固醇使用细分的亚组及单药组imAE患者）样本量较小，结果解读需保持谨慎。
五、总结与展望
本研究通过对HIMALAYA III期临床试验的二次分析揭示，在接受双免联合STRIDE方案治疗的晚期uHCC患者中，发生imAE者的OS有数值上的改善，而度伐利尤单抗单药治疗中未观察到此类关联。同时，研究强调，无论患者是否发生imAE，STRIDE方案均可带来明确的长期生存获益，说明无毒性反应并不代表免疫治疗无效。
从临床实践角度看，STRIDE方案和度伐利尤单抗单药引起的imAE大多为低级别、可管理，导致停药的比例为：STRIDE组5.7%，度伐利尤单抗单药组2.6%。了解imAE绝大多数发生于治疗前3个月内、且皮肤/肠道毒性早于内分泌毒性出现的这一时间分布规律，为临床医生在免疫治疗早期开展针对性的安全性监测、早发现与早干预提供了极其重要的循证医学依据。随着双免联合方案在肝细胞癌中的广泛应用，深入探讨毒性机制与疗效的内在偶联，将有助于进一步优化患者筛选与全程管理策略。
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