肝细胞癌（HCC）是我国高发恶性肿瘤之一，既往晚期患者长期面临治疗选择有限、生存获益不足和药物可及性不均衡等多重挑战。随着新药研发的不断发展，晚期HCC一线治疗已由传统TKI单药逐步迈入靶免、双免等多策略并行的新阶段。其中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）基于CheckMate 9DW研究显示出明确的显著生存获益（mOS 23.7个月）、高客观缓解率（ORR 36%）和持久应答（mDoR 34.3个月）特征[1]，为临床尤其是存在抗血管生成治疗顾虑的患者提供了差异化选择。与此同时，免疫相关不良反应（irAE）的规范化识别与管理，以及商业健康保险、区域性惠民保等创新支付方式的完善，正共同推动高质量治疗方案从循证证据走向真实临床获益。【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院王远鹤教授，围绕双免联合在晚期HCC一线治疗中的定位、irAE管理实践经验及创新支付模式对药物可及性的影响进行深入分享。
辽宁省肿瘤医院消化肿瘤内科副主任
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复专业委员会委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会委员
辽宁省细胞生物学学会MDT专委会常委
辽宁省生命关怀协会营养专委会常委
辽宁省抗癌协会肝癌委员会青年委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专委会委员
循证积淀与格局演进：
双免联合在晚期肝癌一线治疗中的定位与价值
王远鹤教授：我国是原发性肝癌的高发国家，每年新发及死亡病例数占全球超过40%，对高效系统治疗方案的需求迫切。回顾晚期HCC一线治疗的发展历程，早期阶段仅有口服TKI单药可供选择，包括最早获批的索拉非尼以及目前仍广泛使用的仑伐替尼[2]。随着肿瘤治疗步入免疫治疗时代，肝癌的系统治疗格局发生了深刻变革。
IMbrave150研究证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在HCC一线治疗中的生存优势，确立了靶免联合治疗在晚期HCC一线治疗中的基石地位。此后，以双艾组合（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）和双安组合为代表的小分子TKI联合免疫治疗模式，亦通过III期临床研究证实了OS获益，相继获得晚期HCC一线治疗适应症。在靶免联合基础上，双免联合治疗策略的探索进一步拓展了晚期HCC一线治疗的维度。两项国际多中心III期临床研究（CheckMate 9DW和HIMALAYA）均证实了双免方案在晚期HCC一线治疗中的显著生存获益。CheckMate 9DW研究以索拉非尼和仑伐替尼作为对照组，充分体现了研究设计的严谨性与结果的说服力。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）取得了显著生存获益：mOS达到23.7个月，显著优于对照组（20.6个月）；36个月OS率达39%，而对照组仅为25%；48个月OS率达31%（vs 对照组18%）。在缓解数据方面，ORR高达36%，中位持续缓解时间（DOR）达到34.3个月，较对照组（12.9个月）延长21.4个月[1]。这些数据充分体现了双免治疗在驱动深度应答的同时具备持续缓解的突出特征，为患者的长期生存奠定了基础。
HIMALAYA研究同样证实了双免联合治疗的有效性，STRIDE方案对比索拉非尼取得了OS显著获益。最新的六年随访数据显示，STRIDE方案的6年OS率达17.1%[3]，为索拉非尼组的近2倍。这一长期生存结果在传统靶向治疗时代几乎难以实现，进一步印证了双免治疗在实现长期生存方面的价值。
在治疗策略的选择层面，当前晚期HCC一线方案涵盖TKI单药、靶免联合及双免联合等多种模式，临床医生需根据患者的具体病情进行个体化决策。首先，应评估患者对抗血管生成治疗的耐受性：贝伐珠单抗或小分子TKI可能引起高血压、蛋白尿及出血等不良事件；使用贝伐珠单抗前需行胃镜检查，若存在严重食管胃底静脉曲张则为其使用禁忌症；对于肾功能不全或存在轻度肾功能异常的患者，抗血管生成药物的持续使用可能加重蛋白尿，导致长期用药受限。上述人群可考虑双免治疗。
此外，不同临床研究的入排标准亦可作为人群选择的参考依据。例如，IMbrave150研究纳入了门静脉癌栓患者，因此合并门静脉癌栓的患者选择靶免联合模式更为适宜。综合而言，双免治疗的核心优势体现在安全性特征相对良好以及长期生存获益突出两方面，无论是OS率还是中位OS均展现了令人鼓舞的数据，为特定患者人群提供了优质的一线治疗选择。
irAE规范化管理经验：
熟识规律、强化教育、多学科联动
王远鹤教授：随着免疫治疗时代的来临，免疫治疗药物在临床中的使用日益广泛，治疗期间出现的免疫相关不良反应（irAE）也成为临床实践中需要常规面对和规范管理的问题。以CheckMate 9DW研究为例，O+Y方案3-4级治疗相关不良反应（TRAE）的总体发生率为41%，而对照组（索拉非尼/仑伐替尼）为42%[1]，两组之间并无明显差异。
在irAE的具体管理实践中，我认为需着重关注以下方面：
第一，临床医生应充分熟悉irAE的常见临床表现及其发生时间规律。双免治疗中较常见的irAE包括：免疫相关性皮肤毒性（如免疫性皮炎），其次为免疫性肝炎，此外还包括免疫性肺炎、甲状腺相关毒性等。值得注意的是，双免治疗亦有引发免疫性心肌炎的可能，临床中需保持警觉。
第二，应加强对患者及其家属的系统化教育。应使患者知晓irAE的常见表现及其对应的预警信号。例如，出现咳嗽可能提示免疫相关性肺炎，出现腹泻可能提示免疫性肠炎，出现皮疹可能提示免疫相关性皮肤毒性。通过有效的患者教育，促进患者在第一时间自我识别异常症状并及时就医，从而实现早期发现、早期识别和合理治疗。
此外，多学科诊疗（MDT）是irAE识别与管理中不可或缺的重要环节。肿瘤科医生虽具备丰富的抗肿瘤治疗经验，但面对涉及多器官系统的irAE，仍需联合内分泌科、皮肤科、呼吸科、心内科等相关专科共同参与，更早为患者提供最适合的处理方案，从而实现更为有效的不良反应管理。
创新支付赋能药物可及，
让创新药物临床价值切实转化为患者获益
王远鹤教授：抗肿瘤治疗的考量不仅限于疗效与安全性，亦与医疗卫生经济学密切相关。高质量创新药物的临床价值，最终需要通过药物可及性来实现落地转化。对于肝癌患者而言，国家基本医保之外的商业健康保险及城市惠民保等创新性支付方式，其核心作用可从以下几方面加以阐释。
首先，在国家基本医保之外发挥重要的补充保障作用。国家医保局发布的《商业健康保险创新药品目录（2025年）》[4]及时回应了临床需求，已将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于HCC一线治疗纳入其中，为符合适应症的患者提供了明确的支付保障，自2026年1月1日起已正式执行，标志着创新药物进入规范化支付通道的速度正在加快。
其次，各地区域性惠民保同样发挥着有效的补充作用。以辽宁省的“惠辽保”为例，“惠辽保”作为辽宁省医疗保障局指导的普惠型商业健康保险[5]，与基本医疗保险形成良好衔接，进一步健全和完善了辽宁省多层次医疗保障体系，能够更好地满足患者群体多样化的保障需求，为全省人民的健康提供有力支撑。
多层次支付体系的完善有效优化了临床决策。既往临床实践中，经济因素往往是影响治疗方案选择的重要制约。而在多种支付体系并存的当下，经济因素不再构成主要障碍，临床医生得以更好地回归循证医学证据，依据患者的个体化病情特征选择最为适合的治疗方案。
从更深远的意义而言，创新支付模式的持续完善能够切实提升抗肿瘤药物的可及性和规范化使用，最终惠及广大患者，使更多肝癌患者获得长期生存的机会。
[1]Galle PR, Sangro B, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, Abstract LBA479.
[2]2024《CSCO原发性肝癌诊疗指南》.
[3]Bruno Sangro, Shukui Qin, Robin K. Kelley, et al. Pooled efficacy and safety outcomes with tremelimumab plus durvalumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma from the combined China extension and global cohorts in the Phase 3 HIMALAYA study. 2025 ESMO.
[4]https://www.nhsa.gov.cn/art/2025/12/7/art_104_18970.html
[5]https://ybj.ln.gov.cn/ybj/zwgk/mtbb/8F3EA037ECDE4F709BDBEC3B56EEC41F/index.shtml
视频：7356-CN-2600177
文稿：7356-CN-2600180
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