近日，由北京协和医院赵海涛教授、杨晓波教授及王汉萍教授共同牵头的转化医学研究成果发表于国际顶级医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF 81.2）。研究首次揭示FGFR信号通路激活是介导HER2高表达胆道肿瘤（BTC）对抗HER2治疗耐药的关键机制，并证实仑伐替尼联合HER2抑制剂（±免疫检查点抑制剂）在体内外均显著抑制肿瘤生长。临床队列数据显示，该联合方案客观缓解率（ORR）达58.1%，疾病控制率（DCR）达86.0%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为11.27个月和19.50个月；其中HER2高表达且接受一线三药联合的患者ORR和DCR均达100%，mPFS达18.87个月，mOS高达44.47个月，且2例初始不可切除患者经转化治疗后成功实现R0切除，为晚期BTC提供了极具前景的新型联合治疗范式。
研究背景
BTC是一组高度异质性的胆道上皮源性恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC）。多数患者确诊时已处于晚期，转移性患者5年生存率仅3.0%。目前，NCCN指南推荐吉西他滨联合顺铂方案±度伐利尤单抗/帕博利珠单抗作为晚期BTC的一线优选方案，但其mOS仅12.7～12.9个月，mPFS仅6.5～7.2个月；后线FOLFOX方案的mOS也仅6.2个月，临床亟需更有效的治疗策略。
人表皮生长因子受体2（HER2）的基因扩增和蛋白过表达已成为晚期BTC的可成药治疗靶点。研究显示，HER2突变、扩增或过表达在ICC中占3.7%～4.8%，ECC中占17.4%～18.5%，GBC中占19.1%～31.3%。相较于HER2阴性BTC，HER2阳性BTC患者预后更差。NCCN指南推荐的HER2靶向方案（如泽尼达妥单抗、德曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+图卡替尼等）虽显示出一定疗效，但mPFS仅4.0～5.5个月，mOS仅10.9～15.5个月，临床获益仍十分有限。
仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制VEGFR1～3、FGFR1～4、PDGFRα、KIT和RET，已被CSCO指南推荐联合帕博利珠单抗用于BTC治疗。研究团队前期在临床实践中观察到1例HER2免疫组化评分3+的ICC患者在接受吡咯替尼治疗后病情进展，改用仑伐替尼联合吡咯替尼及帕博利珠单抗治疗后获得部分缓解（PR），PFS达17个月，并经机制研究初步证实HER2抑制剂可激活FGFR/MAPK信号通路。这一发现促使团队系统探索HER2抑制剂与仑伐替尼联合治疗HER2高表达BTC的可行性与分子机制。
研究方法
本研究综合运用体外细胞实验、体内异种移植模型和观察性临床队列研究，系统评估仑伐替尼联合HER2抑制剂在HER2高表达BTC中的抗肿瘤效应及分子机制。
体外实验：筛选BTC细胞系中HER2高表达模型（SNU1196、GBC-SD），采用siRNA敲低HER2，并以吡咯替尼、维迪西妥单抗、CP-724714、阿法替尼及曲妥珠单抗等多种HER2抑制剂处理。通过长期培养后行RNA测序、qPCR和Western blot验证FGFR家族（FGFR1～4）mRNA及蛋白表达变化，并评估仑伐替尼联合HER2抑制剂对细胞增殖、克隆形成、凋亡及细胞周期的影响。
体内实验：建立GBC-SD异种移植小鼠模型，分为对照组、单药组（吡咯替尼、维迪西妥单抗、仑伐替尼）及联合治疗组，每2～3天监测肿瘤体积与小鼠体重，治疗结束后取肿瘤组织进行Ki-67、CD31、p-ERK1/2免疫组化染色及Western blot分析。
临床队列：基于前瞻性观察性注册临床试验（NCT03892577），纳入2020年10月至2025年5月期间收治的43例HER2状态明确的晚期BTC患者，分为两组：Cohort 1（n=12）接受HER2抑制剂联合仑伐替尼；Cohort 2（n=31）接受HER2抑制剂联合仑伐替尼及免疫检查点抑制剂（ICIs）。主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、OS和安全性。HER2高表达定义为IHC 3+或IHC 2+/FISH+、HER2拷贝数＞6.0或NGS证实拷贝数增益。
研究结果
1.疗效数据
总体疗效：43例晚期BTC患者中，ORR达58.1%（25/43），DCR达86.0%（37/43），mPFS为11.27个月，mOS为19.50个月，12个月和24个月PFS率分别为45.7%和7.4%，12个月和24个月OS率分别为69.4%和38.0%。
治疗方案分析：Cohort 1（HER2抑制剂+仑伐替尼）和Cohort 2（联合ICIs）的mPFS分别为6.74个月和12.90个月，mOS分别为17.43个月和20.43个月；Cohort 2的ORR（61.3% vs 50.0%）和DCR（90.3% vs 75.0%）均优于Cohort 1，提示在HER2靶向联合仑伐替尼基础上加用ICIs可进一步提升疗效。
治疗线数分析：一线治疗（n=18）患者mPFS达15.07个月，mOS达27.67个月，ORR高达88.9%，DCR达100.0%；后线治疗（n=25）患者mPFS为8.30个月，mOS为17.43个月，ORR为36.0%，DCR为76.0%。一线应用联合方案疗效优势显著。
HER2表达水平分析：HER2高表达患者（n=21）的mPFS（16.60 vs 10.47个月）和mOS（27.67 vs 13.90个月）均显著优于HER2低表达患者（n=22），ORR（71.4% vs 45.5%）和DCR（90.5% vs 81.8%）亦更高。
联合方案亮点：在Cohort 2接受一线三药联合治疗的HER2高表达亚组中（n=6），ORR和DCR均达到惊人的100%，mPFS为18.87个月，mOS高达44.47个月；后线三药联合的HER2高表达患者（n=8）mPFS亦达19.50个月，mOS为23.80个月。尤为引人注目的是，2例初始不可切除的HER2高表达BTC患者经联合治疗后成功降期，实现R0切除，达到转化治疗目的。
药物类型分析：维迪西妥单抗联合仑伐替尼（±ICIs）组mPFS和mOS分别为11.67个月和20.43个月，ORR为58.3%，DCR为91.7%；吡咯替尼联合仑伐替尼（±ICIs）组mPFS和mOS分别为11.27个月和16.00个月，ORR为57.9%，DCR为78.9%。两药联合均显示出良好活性。
2.探索性分析
机制研究揭示，HER2抑制剂（包括吡咯替尼、维迪西妥单抗、阿法替尼、CP-724714和曲妥珠单抗）在HER2高表达BTC细胞中可显著上调FGFR2和FGFR3的mRNA及蛋白水平，并增强FGFR磷酸化，提示长期HER2抑制通过激活FGFR信号通路介导适应性耐药。KEGG和GSEA分析进一步显示，HER2抑制剂处理后MAPK信号通路和ERK1/2级联反应显著富集。
仑伐替尼作为多靶点FGFR抑制剂，与HER2抑制剂联合后可有效阻断FGFR磷酸化，并更彻底地抑制ERK1/2、MEK1/2及AKT的磷酸化水平。在GBC-SD异种移植模型中，联合治疗较单药显著抑制肿瘤生长，Ki-67和CD31表达显著降低，p-ERK1/2染色明显减弱，且各组小鼠体重无显著差异，提示联合方案耐受性良好。
3.安全性数据
所有患者均发生治疗相关不良事件（AEs），未观察到5级（治疗相关死亡）事件。总体3～4级AE发生率为62.8%（27/43），最常见的全级别AE依次为疲劳（62.8%）、腹泻（48.8%）、食欲下降（39.5%）和高血压（34.9%）；最常见的3～4级AE包括腹泻（20.9%）、总胆红素升高（14.0%）、呕吐（9.3%）和恶心（9.3%）。Cohort 1和Cohort 2的3～4级AE发生率分别为75.0%和58.1%，差异无统计学意义（P=0.484），提示在HER2靶向+仑伐替尼基础上加用ICIs并未显著增加重度AE风险。两队列的所有3～4级AE经积极干预后均可管理。
小结
本研究首次系统阐明FGFR信号通路激活是HER2高表达BTC对抗HER2治疗耐药的关键分子机制，并从临床前和临床层面证实仑伐替尼联合HER2抑制剂（±ICIs）可有效逆转该耐药，为晚期BTC提供了极具前景的新型联合治疗范式。临床数据显示，该方案在HER2高表达患者、一线治疗及联合ICIs时获益最为显著，尤其是一线三药联合的HER2高表达亚组mOS长达44.47个月，ORR和DCR均达100%，且2例患者经转化治疗后成功实现R0切除，为初始不可切除BTC患者开辟了通向根治性手术的新路径。
然而，本研究亦存在一定局限性：首先，抗肿瘤活性验证仅基于异种移植小鼠模型，缺乏HER2高表达的PDX模型进一步验证；其次，作为单中心、单臂观察性研究，缺乏对照组，无法与标准治疗（化疗±ICIs）或单药HER2靶向治疗进行直接比较，研究结论需在未来的多中心随机对照试验中加以验证。此外，BTC包含ICC、ECC和GBC三种生物学行为不同的亚型，本研究纳入样本量有限，未来仍需开展大样本亚型特异性研究以明确各亚型最佳获益人群与治疗方案。
综上，本研究从耐药机制突破到临床转化形成了完整证据链，为改变HER2高表达晚期BTC的治疗格局提供了重要理论基础和实践依据，期待后续多中心RCT研究进一步夯实这一联合策略的循证基础。
Sun H, Li S, Zhu Z, et al. Lenvatinib enhances the response of biliary tract cancer to anti-HER2 therapy. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):303. Published 2026 Jul 8. doi:10.1038/s41392-026-02775-5
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