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Lancet Oncology丨邓艳红教授团队新辅助免疫联合策略突破，dMMR/MSI-H局晚期结直肠癌pCR率达89%

07月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，中山大学附属第六医院邓艳红教授团队在国际肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）上发表了PICC-2研究的重磅研究成果。该研究通过随机对照试验证实，在新辅助特瑞普利单抗基础上联合COX-2抑制剂塞来昔布，可显著提高dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌患者的病理完全缓解（pCR）率。研究结果显示，联合治疗组pCR率达89%，较单药组的69%提升20%，且安全性可控，为该类患者提供了全新的新辅助治疗策略。

邓艳红

教授主任医师博士生导师博士后合作导师

国家自然科学杰出青年基金获得者
中山大学附属第六医院副院长，肿瘤科学科带头人，国家药物临床试验机构主任
中山大学医学院肿瘤教研室主任
九三学社省直中山大学第二基层委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会罕见肿瘤专委会副主委兼秘书长
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省研究型医院学会秘书长
广东省南方肿瘤临床研究学会副会长
以第一/通讯作者在J Clin Oncol (4篇), Cancer Cell, Lancet Gastroenterol & Hepatol, Lancet Oncology, Clin Cancer Res等高水平期刊发表论文100余篇

研究背景

dMMR/MSI-H结直肠癌因具有高度的免疫原性和丰富的T细胞浸润，对免疫检查点抑制剂治疗尤为敏感，新辅助免疫治疗在该类患者中已显示出良好的疗效。临床前研究表明，COX-2抑制剂可通过调节炎症性肿瘤微环境，增强PD-1阻断的抗肿瘤效应。然而，COX-2抑制联合PD-1阻断在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗中的价值尚缺乏随机对照试验证据。本研究旨在探索在新辅助特瑞普利单抗基础上联合塞来昔布能否进一步提高pCR率。

研究方法

PICC-2是一项研究者发起的多中心、开放标签、随机对照II期试验，在中国三家学术型医院开展（NCT03926338）。研究纳入年龄18~75岁、经组织学确诊为dMMR或MSI-H的局部晚期结直肠癌患者（临床分期T3-T4或任何T分期伴淋巴结阳性），ECOG PS评分0或1分。患者按1:1随机分配接受新辅助特瑞普利单抗（3 mg/kg，静脉给药，第1天，每14天一次，共12周期）联合塞来昔布（200 mg，口服，每日两次，第1-14天，每14天一次）或特瑞普利单抗单药治疗，随后接受手术。随机化分层因素包括肿瘤部位（结肠 vs 直肠）和临床T分期（T4b vs 非T4b）。主要终点为由中心盲法独立病理评审评估的pCR率（定义为原发肿瘤及所有送检淋巴结中无残留活性肿瘤细胞），分析在意向治疗（ITT）人群中进行。

研究结果

2022年5月5日至2025年1月20日期间，共110例患者入组并随机分配至特瑞普利单抗联合塞来昔布组（55例）或特瑞普利单抗单药组（55例）。总体人群中位年龄50岁（IQR 38~62岁），65例（59%）为男性，88例（80%）为结肠癌，22例（20%）为直肠癌，76例（69%）为cT4期，105例（95%）为临床淋巴结阳性。37例（34%）为林奇综合征相关，73例（66%）为散发性。

截至数据截止日期（2025年10月10日），中位随访时间为18.1个月（IQR 11.5个月~25.3个月）。两组各有49例（89%）完成全部12周期新辅助治疗。联合组53例（96%）和单药组51例（93%）接受了手术，所有手术患者均达到R0切除。

主要终点方面，经中心盲法独立病理评审确认，联合组pCR率为89%（95% CI 78%~96%），显著高于单药组的69%（95% CI 55%~81%），组间差异为19%（95% CI 4%~34%，P=0.014）。在符合方案集（PPS）人群中（排除6例未按计划接受手术的患者），联合组pCR率为92%（49/53），单药组为75%（38/51）。主要病理缓解（MPR）率在联合组和单药组分别为93%和85%。肿瘤退缩分级（TRG）0级（完全退缩）在联合组和单药组分别为91%和71%。（图1）。

图1 根据中心盲态独立病理审查评估的病理缓解情况。A）ITT人群的pCR率；B）PPS人群的pCR率；C）接受手术患者的肿瘤病理缓解瀑布图

预设亚组分析显示，联合治疗的pCR获益在各亚组中总体一致。在cT4b亚组中，联合组pCR率为92%（12/13），显著高于单药组的50%（6/12）。在散发性肿瘤患者中，联合组pCR率为92%（34/37），单药组为67%（24/36）。探索性二代测序分析未发现主要驱动基因突变与pCR之间存在显著关联。

表1 pCR的预设性亚组分析

安全性方面，新辅助治疗期间任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率在联合组和单药组分别为38%和33%。3级TRAEs在联合组发生3例（5%），包括肿瘤穿孔2例（4%）和肠梗阻1例（2%）；单药组发生4例（7%），包括皮疹、肿瘤穿孔、转氨酶升高和甲状腺功能减退各1例（各2%）。两组均未报告4级或5级TRAEs。治疗相关严重不良事件在两组各发生4例（各7%）。联合组1例患者术后因脓毒症死亡，经研究者判定与研究药物无关。

研究结论

本研究是首个通过随机对照试验证实COX-2抑制剂联合PD-1阻断在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗中价值的临床研究。在特瑞普利单抗基础上联合塞来昔布，可将pCR率从69%显著提升至89%，且安全性特征与单药治疗相当。该联合方案中塞来昔布口服给药、可及性高、费用较低且耐受性良好，具有良好的临床转化前景。研究结果支持在更大规模的III期临床试验中进一步验证该联合策略，同时也为探索免手术器官保留策略提供了重要依据。

参考文献

Hu H, Shen X, Li Y, et al. Neoadjuvant toripalimab plus celecoxib versus toripalimab monotherapy for mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced colorectal cancer (PICC-2): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published online July 1, 2026. doi:10.1016/S1470-2045(26)00220-2

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS