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张俊教授：迈向减/去化疗新时代，泽布替尼一线联合方案解锁套细胞淋巴瘤治疗新范式

07月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是兼具侵袭性与异质性的成熟B细胞恶性肿瘤，t(11;14)特征性易位驱动疾病进展，患者预后差异极大，治疗选择高度依赖年龄、体能状态、分子危险分层等多重因素。传统一线治疗存在明显短板：年轻适合移植人群需多周期高强度阿糖胞苷为基础的免疫化疗方案，骨髓抑制、远期继发肿瘤风险突出；老年、体能差、合并基础疾病患者难以耐受足量化疗，长期缺乏安全有效的无化疗优选方案。

第二代高选择性BTK抑制剂泽布替尼凭借靶点专一、脱靶毒性更低、心血管风险更小的药理学优势，成为一线MCL靶向联合策略的核心骨架药物。近期，Nature Communications杂志发表了CHESS Ⅱ期研究成果，为泽布替尼联合方案在MCL一线治疗中的应用提供了高级别循证依据。【肿瘤资讯】特别邀请到贵州医科大学第二附属医院张俊教授，围绕CHESS研究的设计亮点、核心数据及临床转化价值进行深度解读。

研究背景与设计

CHESS研究（NCT04624958）是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR方案）诱导后序贯短程化学免疫治疗（R-DHAOx）作为MCL一线治疗的安全性与疗效。研究设计分为三个阶段：Part A为泽布替尼（160mg bid口服）联合利妥昔单抗（375mg/m²静脉输注，第1天）诱导治疗，最多12个周期；达到完全缓解（CR）或疾病进展（PD）的患者进入Part B，接受最多4个周期的R-DHAOx（利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+奥沙利铂）治疗；Part B后获得CR的患者进入泽布替尼维持治疗阶段（最长1年）。

主要研究结果

疗效数据

2020年12月至2023年12月，研究共入组42例患者，中位年龄57岁，83%为男性。基线特征显示，69%的患者Ki-67≥30%，12%为母细胞样/多形性亚型，86%存在骨髓受累。

主要终点方面，Part A结束时（泽布替尼-利妥昔单抗诱导后）的CR率达到88%，最佳ORR为98%。MRD阴性CR率为74%（31/42）。中位达CR时间为4个月。39例患者进入Part B，Part B结束时CR率为92%（36/39），总体CR率为86%。

表1. 缓解情况总结

生存数据方面，中位随访23个月，中位PFS和OS均未达到，2年PFS率为85%，2年OS率为90%。值得注意的是，所有5例疾病进展事件均发生在Part A阶段，且均为非CR患者；37例Part A获得CR的患者中无一人出现疾病进展。

图2. 入组患者的生存情况

亚组分析提示，经典型/小细胞型疾病患者（95% vs 40%）和野生型TP53患者（94% vs 33%）的CR率显著优于母细胞样/多形性亚型和TP53突变患者。年龄、性别、ECOG评分、Ann Arbor分期、骨髓受累、LDH水平、Ki-67及sMIPI风险分层等因素未显示出显著差异。

安全性数据

Part A阶段的不良事件以1-2级为主，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（26%）、疲劳（26%）、淋巴细胞减少（26%）和皮疹（21%）。3-4级TRAE主要为中性粒细胞减少（7%）和淋巴细胞减少（7%）。无一例患者需要减量泽布替尼，5例（12%）需要暂停用药，无治疗相关死亡。

Part B阶段血液学毒性显著增加，3-4级TRAE以血小板减少（77%）、白细胞减少（59%）和中性粒细胞减少（49%）为主。82%的患者需要化疗减量，其中25例减至75%剂量，7例减至50%。5例患者因4级血小板减少永久停用化疗。值得注意的是，研究采用了TPO-RA/rhTPO和rhG-CSF的支持治疗策略。

维持治疗阶段安全性良好，仅1例患者因3级中性粒细胞减少减量泽布替尼至80mg bid。

表2. TRAE总结

分子分型与疗效预测

作为探索性分析，研究基于37例患者的基线肿瘤RNA测序数据，通过无监督层次聚类识别出三种分子亚型：M1型（n=4）以细胞周期通路和MYC靶标激活为特征；M2型（n=26）以T细胞活化和DNA修复通路激活为特征；M3型（n=7）以炎症通路（JAK-STAT3、TNF-α信号）和复杂的肿瘤微环境为特征。

疗效与预后方面，M1型患者预后最差，4例患者均未在Part A获得CR，全部在9个月内进展并在24个月内死亡；M2型患者预后最佳，所有患者均获得早期CR，且基线MRD阳性的24例患者在Part A结束时全部转为MRD阴性；M3型患者全部获得CR，但需更多治疗周期。这一发现提示分子分型可能在未来指导个体化治疗策略中发挥重要作用。

图2. 按三个亚型分层的疗效、生存、MRD情况

研究小结与未来展望

CHESS研究证实，泽布替尼联合利妥昔单抗诱导治疗在初治MCL中可快速诱导深度缓解，且安全性良好。在此基础上，以CR为指导的后续治疗降阶梯策略（CR患者仅接受4周期R-DHAOx）使总体人群化疗周期显著缩短，同时2年PFS率达85%，37例诱导期CR患者中无一例复发。此外，基于转录组的M1-M3分子分型初步显示与疗效和预后存在明确关联，为未来基于分子标志物选择“减/去化疗”路径提供了探索方向。

值得注意的是，在不适合强化化疗的老年MCL患者中，无化疗方案的需求尤为迫切。近期一项评估奥妥珠单抗联合泽布替尼（GZ方案）作为一线治疗的研究（EHA #PF946）为此提供了补充证据。该研究纳入49例≥65岁的新诊断MCL患者，采用奥妥珠单抗联合泽布替尼诱导，CR患者接受泽布替尼维持，PR患者追加2周期奥妥珠单抗后泽布替尼维持。结果显示，在45例可评估患者中，CR率为80%，ORR为91.1%。中位随访12个月，中位PFS和OS均未达到。安全性方面，大多数不良事件为1-2级。该研究初步提示，GZ方案在老年MCL中具有良好的疗效与可控的安全性，支持该无化疗策略在该人群中的进一步探索。

总体而言，上述两项研究均显示出优异的疗效和可控的安全性，提示泽布替尼联合方案正在逐步构建覆盖全年龄段MCL患者的一线治疗版图。期待未来开展Ⅲ期随机对照试验进一步验证泽布替尼联合方案相较于标准治疗的优效性，并探索基于分子分型的个体化治疗策略，以真正实现MCL一线治疗的精准化与减/去化疗化。

专家点评

张俊教授

贵州医科大学第二附属医院

贵州医科大学第二附属医院血液科主任
中国民主同盟盟员民盟贵州省医疗卫生委员会委员
贵州省医学会血液学分会常务委员，黔东南州医学会血液学分会副主任委员
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会血友病专业委员会第二届委员
中国民族医药学会血液病分会常务理事
贵州省中西医结合学会第二届血液学专委会常委
贵州省研究型医院学会血液学专业委员会第一届常委
贵州省卫健委职业健康专家
贵州省劳动力鉴定委员会医疗卫生专家
贵州省健康科普专家
贵州药学会罕见病专委会委员，贵州药学会罕见病专委会第一届血液学组委员
中西医结合专家志愿者委员会再生医学全国专业组委员
住院医师规培及全科医师转岗培训指导教师
表彰：民盟中央“中国民主同盟社会服务工作先进个人”、“贵州省优秀盟务工作者”、贵州省第四届“百优医生”、首届“黔东南州优秀医务工作者”

张俊教授：CHESS研究的设计思路清晰，其核心逻辑在于“以靶向诱导的深度缓解换取化疗周期的减法”。泽布替尼作为第二代高选择性BTK抑制剂，相较于第一代伊布替尼，在保留BTK靶点强效抑制的同时，显著降低了EGFR、ITK等脱靶效应相关的不良事件，尤其是房颤、出血等心血管毒性。这一药理学优势在CHESS研究中得到了临床验证——诱导阶段无一例患者需要减量泽布替尼。

从疗效角度看，88%的CR率和98%的ORR实现了显著的诱导效果。更为关键的是，所有疾病进展事件均集中于诱导阶段的非CR人群，而达到CR的患者在后续化疗巩固及维持治疗中无一进展，这提示早期深度缓解是长期预后的强预测因子。2年PFS率85%、OS率90%的数据虽仍需更长期随访验证，但已展现出令人鼓舞的趋势。

在安全性层面，需要理性看待Part B阶段的血液学毒性。77%的3–4级血小板减少、59%的白细胞减少和49%的中性粒细胞减少，反映了阿糖胞苷联合铂类化疗的固有骨髓抑制特征。但研究通过TPO-RA/rhTPO和rhG-CSF的积极支持策略，以及82%患者的化疗剂量调整，实现了毒性的有效管理。将化疗从传统的6-8周期缩短至4周期，正是建立在BTK抑制剂高效诱导的基础之上，体现了“减量化疗”而非“弱化治疗”的理念。

GZ方案研究结果的公布进一步丰富了泽布替尼联合方案的临床图景。CHESS研究面向年轻、适合一定强度化疗的患者，通过“靶向诱导+短程化疗巩固+靶向维持”的模式实现深度缓解；GZ研究则面向≥65岁老年患者，探索“纯靶向联合”的去化疗策略。两项研究共同表明，以泽布替尼为核心的联合方案在不同年龄段的MCL一线治疗中均显示出良好的疗效与可控的安全性。

总体而言，CHESS研究为MCL一线“减/去化疗”策略提供了高质量的循证支持。随着更多随机对照试验的开展和长期随访数据的积累，以泽布替尼为基础的个体化一线治疗有望成为MCL治疗的新范式。

参考文献

[1]Zhang Y, Nie M, Cao Y, et al. Zanubrutinib-rituximab followed by shortened chemoimmunotherapy as frontline treatment for mantle cell lymphoma (CHESS): a phase II trial. Nat Commun. 2026;17:4535.
[2]EHA Library. Zhu Y. 06/11/2026; 4207934; PF946

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-zyn

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戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤内科

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吴艳华

歙县人民医院 | 肿瘤科

新进展，好好学习啦

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刘阳

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