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达拉非尼联合曲美替尼治疗既往经治中国大陆放射性碘难治性 BRAF V600E 突变阳性分化型甲状腺癌患者的安全性及患者报告结局[1]
Safety Profile of Dabrafenib Plus Trametinib in Previously Treated Chinese Mainland Subgroup Population With Radioactive Iodine–Refractory BRAF V600E Mutation–Positive Differentiated Thyroid Cancer
Ming Gao, et al.
2025 ESMO Asia 1165P
摘要
背景：达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变阳性 RAIR-DTC 的全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期研究已显示出明确临床价值。本研究为该 Ⅲ 期研究的中国大陆人群亚组分析，旨在评价达拉非尼联合曲美替尼在既往接受 VEGFR 靶向治疗后进展的中国大陆 RAIR、BRAF V600E 突变阳性 DTC 患者中的安全性及患者报告结局。
方法：研究纳入中国大陆 RAIR、BRAF V600E 突变阳性、局部晚期或转移性 DTC 患者，所有患者既往接受 1 或 2 种 VEGFR 靶向治疗后发生疾病进展。中国大陆亚组共 76 例，按 2∶1 随机分配至达拉非尼联合曲美替尼组和安慰剂组，分别为 53 例和 23 例。联合治疗组接受达拉非尼 150 mg、每日 2 次联合曲美替尼 2 mg、每日 1 次治疗。安全性依据 CTCAE 4.03 版分级，健康相关生活质量（HRQoL）作为探索性终点进行评估，相关数据采用患者报告结局不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）问卷和欧洲五维健康量表视觉模拟评分（EQ-5D-5L VAS）问卷收集。
结果：联合治疗组和安慰剂组中位治疗暴露时间分别为 14.6 个月和 4.3 个月。截至数据截止时，达拉非尼连恶化曲美替尼组中58.5%的患者还在治疗中，而安慰剂组仅13%。疾病进展是两组患者停药的主要原因，分别发生于达拉非尼联合曲美替尼 组的18.9%患者和安慰剂组的69.6%患者。安全性方面，在所有级别不良事件中，达拉非尼联合曲美替尼组最常见的不良事件为发热（58.5%）和贫血（54.7%）；而安慰剂组最常见的不良事件为低钙血症（26.1%）和体重下降（21.7%）。达拉非尼联合曲美替尼组最常见的≥3级不良事件包括白细胞计数降低、上呼吸道感染和脂肪酶升高，占比仅为7.5%，其中仅1例（3.7%）患者因不良事件停止治疗。总体而言，达拉非尼联合曲美替尼组安全性可控，最常见的SAEs为肺炎和细菌性肺炎，发生率为9.4%和5.7%，而安慰剂组肺炎和细菌性肺炎的发生率分别为4.3% 和8.7%。≥3级TRAEs主要表现为血液学毒性，包括白细胞计数降低（7.5%）和淋巴细胞计数降低（5.7%）。患者报告结局方面，两组基线 EQ-5D-5L 视觉模拟评分相近，联合治疗组为 83.0，安慰剂组为 82.8。治疗 56 周时，联合治疗组评分仍维持在 82.3。PRO-CTCAE 显示，疼痛、吞咽困难、声音嘶哑和声音改变等症状随访期间变化较小，未见明显加重。
结论：达拉非尼联合曲美替尼治疗中国大陆既往经治 RAIR、BRAF V600E 突变阳性 DTC 患者总体耐受性可接受，未观察到新的安全性信号。
本研究的临床意义在于，其聚焦于既往接受 过1 或 2 种 MKI治疗的中国大陆 BRAF V600E 突变 RAIR-DTC 患者。这类患者已处于MKI治疗失败，受限于治疗作用机制相似，不同MKI间靶点高度交叉重叠， 后续治疗选择有限，继续序贯使用多靶点 TKI 可能面临交叉耐药、累积毒性和生活质量下降等问题。因此，基于明确驱动突变选择 BRAF/MEK 双靶向治疗，体现了 RAIR-DTC 治疗从传统“多靶点广谱抑制”向“分子分型指导下有靶打靶”的转变。
从安全性看，本研究最值得关注的是治疗相关高级别毒性和永久停药风险较低。达拉非尼联合曲美替尼组整体安全可控，≥3级治疗相关不良事件发生率仅为 24.5%，因不良事件导致治疗中止的比例为 7.5%，其中因 ≥3级不良事件导致治疗中止者仅占 1.9%。值得注意的是在达拉非尼联合曲美替尼治疗组最常见的SAEs为肺炎和细菌性肺炎，可能和入组期间中国正处于新冠感染期相关，达拉非尼联合曲美替尼组细菌性肺炎发生率为5.7%，而安慰剂组细菌性肺炎发生率为8.7，甚至高于治疗组。上述结果提示达拉非尼联合曲美替尼治疗方案的不良事件多数可通过治疗中断、剂量调整和支持治疗进行管理，并未转化为较高的永久停药风险。
这一安全性特征与药物机制密切相关。多靶点 TKI 通过抑制 VEGFR、FGFR、PDGFR 等多个通路发挥作用，其中 VEGFR 抑制与高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、乏力和体重下降等慢性毒性密切相关。对于病程较长、可能长期带瘤生存的 RAIR-DTC 患者，这类慢性血管毒性会增加监测、合并用药和随访负担，并影响依从性和生活质量。相比之下，达拉非尼联合曲美替尼主要针对 BRAF V600E-MAPK 通路，常见不良事件为主要为发热、毒性谱更具机制特异性，通常可通过规范监测和对症处理控制。 跨研究资料亦提示该方案具有一定安全性优势。既往索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼和卡博替尼等多靶点 TKI 治疗 RAIR-DTC 时，≥3级不良事件发生率约为 42.2%～78.0%，高血压发生率约为 32.0%～84.2%，因不良事件停药比例约为 6.3%～21.0%。本研究中达拉非尼联合曲美替尼的 ≥3级治疗相关不良事件发生率为 24.5%，治疗中止比例为 7.5%。尽管跨研究比较不能替代头对头研究，但仍提示精准靶向 MAPK 通路可能有助于减少非必要靶点抑制带来的毒性负担。
患者报告结局进一步增强了本研究的临床价值。RAIR-DTC 治疗目标不仅是延缓疾病进展，还应维持日常功能和生活质量。本研究中，联合治疗组 EQ-5D-5L 评分从基线 83.0 至第 56 周仍维持在 82.3，疼痛、吞咽困难、声音嘶哑和声音改变等症状未见明显恶化，说明达拉非尼联合曲美替尼在较长治疗暴露期间未明显增加患者主观症状负担。
本研究结果与近期发表的《BRAF V600E 基因突变甲状腺癌诊疗专家共识 （2026版）》[2] 的治疗理念高度一致。共识强调 RAIR-DTC 系统治疗前应进行分子检测，识别 BRAF、RET、NTRK、RAS 等驱动事件，并据此实施个体化治疗。共识推荐意见9指出，对于BRAF V600E 基因突变RAIR-DTC 患者，若评估后不适合使用MKI，建议可考虑将BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂作为优选方案；对于可耐受且无禁忌证的患者，在平衡疗效与安全性的前提下，MKI 或BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂均可作为一线方案，推荐意见 10 进一步指出，对于前线MKI不耐受或耐药性BRAF V600E基因突变RAIR-DTC，建议将BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂作为优选治疗方案，以期获得肿瘤控制和延缓进展。
本人的治疗组也应用于二线补救及一线抢救性患者均取得惊人疗效，但病例数尚少。本研究基于Ⅲ 期研究全人群结果，达拉非尼联合曲美替尼已于2026年6月在中国大陆获批适用于BRAF V600E突变阳性，放射性碘难治或不适用, 且血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗失败的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌成人患者。这一点非常重要，更重要的是明年初将可能进入医保目录，价格必然下降许多，患者可及性明显增加，这将覆盖更多退无可退且有一线希望的晚期分化型甲状腺癌患者， 实现不抛弃不放弃是医患共同的心愿。
此外，本研究为中国大陆亚组分析，样本量有限；患者报告结局为探索性终点，未进行正式统计学检验；未来需通过多中心更大样本、长期随访和真实世界研究，进一步验证其长期安全性、疗效持续性及生活质量获益， RAI 再敏化潜力及耐药后的联合或序贯治疗策略。总体而言，本研究支持达拉非尼联合曲美替尼作为既往 VEGFR 靶向治疗后进展的 BRAF V600E 突变 RAIR-DTC 患者中具有明确机制、可管理安全性和现实临床价值的精准治疗选择。
甲状腺乳头状癌术前 BRAF V600E 与 TERT 启动子共突变可预示肿瘤侵袭性及无复发生存期[3]
Preoperative Co-Mutation of BRAFV600E and TERT Promoter Predicts Tumor Aggressiveness and Recurrence-Free Survival in Papillary Thyroid Carcinoma
Chang Deng, et al.
Cancer Medicine
IF = 3.1
研究背景
BRAF V600E 突变与 TERT 启动子突变对甲状腺乳头状癌（PTC）的独立预后价值已得到证实，但二者共存突变的临床意义，尤其是基于术前标本检测所得结果的临床价值，仍有待进一步阐明。
研究目的
基于术前穿刺标本，分析甲状腺乳头状癌患者合并 BRAF V600E/TERT 共突变对应的临床病理特征及肿瘤复发风险。
研究方法
本研究为回顾性研究，共纳入 756 例甲状腺乳头状癌患者。所有突变检测均采用术前细针穿刺（FNA）标本。将患者分为三组：双野生型组（BRAF 野生 / TERT 野生，n=121）、单纯 BRAF 突变组（BRAF 突变 / TERT 野生，n=606）、双突变组（BRAF 突变 / TERT 突变，n=27）。采用适配的统计学检验进行各组临床病理资料对比；通过单因素、多因素 Logistic 回归分析甲状腺外侵犯（ETE）、高淋巴结负荷（淋巴结转移数目≥5 枚，NLNM≥5）的危险因素；采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线、Log-rank 检验评估无复发生存期（RFS）。
研究结果
双突变组肿瘤侵袭性表型最为显著：患者年龄更大（平均 55.2 岁，其余两组 41.9~42.7 岁，P＜0.001）、肿瘤最大径更大（中位 20.0 mm，其余两组 8.7~9.3 mm，P＜0.001）、甲状腺外侵犯发生率最高（85.2%，其余两组 10.7%~14.0%，P＜0.001）、高淋巴结转移负荷比例最高（淋巴结转移≥5 枚占 63.0%，其余两组 25.4%~31.4%，P＜0.001）。多因素回归分析显示，双突变状态是甲状腺外侵犯（比值比 OR=11.35，P＜0.001）、淋巴结转移≥5 枚（OR=8.02，P=0.044）最强的独立危险因素。中位随访 27 个月，Kaplan-Meier 生存分析提示，相较于另外两组，双突变组无复发生存预后显著更差（Log-rank 检验 P＜0.001）。与之相比，单纯 BRAF 突变组侵袭相关病理特征更少，该组患者主要表现为体质指数（BMI）更高、桥本甲状腺炎合并率更低。
研究结论
术前即可检出的 BRAF V600E 与 TERT 启动子共突变可界定一类特殊甲状腺乳头状癌亚型，该亚型具备高度侵袭性临床病理特征，肿瘤复发风险显著升高。该联合分子标志物可作为高效术前分层指标，筛选最高危患者人群，有望指导个体化初始治疗方案的制定。
本文发表于2026年《Cancer Medicine》，是聚焦甲状腺乳头状癌术前精准风险分层的转化医学研究，以756例回顾性队列证实术前细针穿刺检出的BRAF V600E/TERT共突变是提示肿瘤高侵袭、高复发的核心分子标志物，兼具突出临床价值。
研究最大创新在于全部采用术前FNA标本完成基因检测，弥补了既往同类研究仅依靠术后病理、无法指导术前手术决策的短板。研究将患者分为双野生、单纯BRAF突变、双突变三组，结果显示双突变人群临床恶性特征显著更突出：发病年龄更大、肿瘤体积更大，甲状腺外侵犯率85.2%、高淋巴结转移负荷占比 63%，复发率高达 33.3%；多因素回归证实双突变是甲状腺外侵犯、大量淋巴结转移的最强独立危险因素，Kaplan–Meier生存曲线也直观证明其无复发生存显著劣于另外两组，清晰验证两种突变存在协同致癌效应。
研究设计规范，入排标准清晰，病理由3名盲法医师复核，统计方法完整，采用临床普及的PCR完成检测，相比NGS成本更低、便于各级医院推广，同时完整提出从术前基因检测到扩大手术、强化术后随访的标准化诊疗思路，落地性强。本研究为单中心回顾性研究，其中双突变亚组样本量较小（n=27），可能对结果的统计效能存在偏移，期待更多真实世界数据的验证。本次报道的中位随访时间27个月，本次批路主要反映早期复发情况，也期待后续长期生存数据。本研究检测了两个常见突变位点，也期待后续有更多的研究中心对于覆盖更多甲状腺癌相关驱动基因，分子分型的研究，仍是甲状腺癌精准诊疗领域极具临床参考意义的优质研究。
该文献具备极强的临床落地指导价值，革新了甲状腺乳头状癌术前风险评估模式。既往临床仅依靠超声影像、术后病理完成危险分层，无法在术前预判肿瘤侵袭与复发潜能；本研究证实术前细针穿刺（FNA）即可同步检测 BRAF V600E 与 TERT 启动子突变，双突变阳性可直接识别一类高侵袭、高复发的特殊高危亚型。临床医师拿到穿刺基因结果后，可提前制定个体化手术方案：对双突变患者无需等待术后病理，即可积极选择甲状腺全切、规范清扫中央及侧颈淋巴结，规避手术范围不足带来的残留复发风险；术后直接将其归入最高危随访队列，缩短复查间隔、优先评估放射性碘治疗指征。同时研究采用 PCR、一代测序这类基层医院可普及的检测手段，无需昂贵 NGS 平台，适合大范围临床推广。该分子标志物填补了术前精准分层的空白，有效解决传统评估手段低估隐匿侵袭风险的短板，减少低危患者过度手术、高危患者治疗不足的临床困境，为甲状腺癌全程个体化精准管理提供可直接落地的分子判断标准。
1. Gao M, et al. 2025 ESMO Asia 1165P.
2. 高明等， 中华普通外科杂志, 2026 年6 月第 41 卷第 6 期
3．Chang D, et al. Cancer Med. 2026 Jun;15(6):e72029.
排版编辑：Carol
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