在肺癌长生存时代，骨转移已不再只是疼痛发生后的并发症管理问题，而是影响患者长期获益的重要临床挑战。随着影像学检查普及和诊疗水平提升，越来越多骨转移患者在无症状阶段即被发现。然而，临床上“没有骨痛先观察”“等出现症状再治疗”的惯性思维仍然存在。
事实上，无症状并不等于无风险。骨转移一旦发生，其导致骨结构破坏和骨相关事件（SREs）的风险已经存在。如何更早识别骨转移风险、如何在无症状阶段进行规范干预、如何通过骨靶向治疗将SRE预防关口前移，正成为当前肺癌骨转移管理的重要课题。
本期【肿瘤资讯】特邀上海市肺科医院何雅億教授，围绕肺癌骨转移早期筛查、骨微环境机制以及地舒单抗等骨靶向药物的临床应用价值展开深入探讨，为肺癌骨转移全程管理提供新的临床思考。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科
中华医学会核医学分会委员会科普与信息传媒工作委员会委员
International Association for Holistic Integrative Medicine （IAHIM）理事
上海市医学会整合医学分会 副会长
CACA小细胞肺癌专委会副主委
CACA肿瘤标志物专委会青委会副主委
CACA肺癌整合防筛专委会常委
上海市女医师学会肺癌专委会常委
Cancer Nexus 副主编
全程管理的第一步：无症状骨转移的早期识别
Q1. 在肺癌骨转移的影像诊断中，当前的路径（如BS初筛联合CT/MRI/PET/CT确诊）在检出早期、微小骨转移灶方面存在哪些瓶颈和局限性？基于这些痛点，您认为基于液体活检的生物标志物（如cfDNA、特定血清蛋白）在克服上述局限性、提升肺癌骨转移风险预测能力方面，是否有一定的应用前景？
何雅億教授：骨转移是肺癌临床十分常见的并发症，精准诊断骨转移对肿瘤分期判定、制定后续治疗方案至关重要。
目前临床骨转移筛查流程中，放射性核素骨显像（BS）对成骨性转移灶检出优势突出，具备全身扫描、不易漏诊、灵敏度高的特点。但一些慢性退行性病变、骨折，或者炎症等也可出现核素浓聚，极易造成检查假阳性，后续仍需依靠CT/MRI/PET-CT进一步鉴别，才能明确骨髓内早期微小转移灶。CT在检测骨转移瘤方面，具有较高的灵敏度，对骨质破坏及其周围软组织肿块的识别更精准。但CT对骨髓内微小转移灶灵敏度不足，尤其在骨质未明显破坏时易漏诊。而磁共振（MRI）对于骨转移的诊断有较高的灵敏度，但特异度仍然有限，且扫描范围有限，难以覆盖全身骨骼，对微小病灶的检出率受限于分辨率和扫描参数。PET-CT 对溶骨性转移、骨髓微转移灶敏感度、特异度均表现优异，但检查费用高昂，国内普及度偏低[1]。综上，对于微小病灶的检测，上述几种方法均有一定局限性，并且对于一些费用昂贵的检测手段，也不能作为常规的定期检查方法。
基于上述痛点，临床亟需无创检测手段辅助预判骨转移风险，液体活检技术（cfDNA、特异性血清蛋白等）正是极具潜力的发展方向：
循环游离DNA（cfDNA）：是当下肺癌早筛领域关注度极高的潜在生物标志物[1]。多项研究证实[2-4]，骨转移患者外周血中cfDNA浓度显著升高，其水平与远处转移风险增加及不良预后相关；而无骨转移患者的尿液cfDNA水平更低且总生存期（OS）更长[5]。由此可见，cfDNA有望成为肺癌骨转移早期预警、风险分层及疗效监测的液体活检工具。
特定血清蛋白，如骨代谢标志物[1]、肿瘤相关抗原等等相关研究正在持续推进，这类指标特异性较好，可辅助肺癌骨转移诊断，进一步提升骨转移风险预判效能。
需要客观说明的是，液体活检目前整体仍处于临床研究阶段。我们团队也正与上海交通大学生物医学工程团队开展合作，共同研发骨转移无创检测方案、筛选特异性生物标志物。未来，我们期待通过多学科、多中心协作，针对不同肺癌亚型人群搭建精准的骨转移风险预测模型，阐明相关作用机制，最终为患者提供更完善的转移预判、疗效监测与个体化治疗方案。
骨转移不仅是局部病灶：骨微环境或影响全身治疗获益
Q2. 结合前沿进展，您认为肺癌骨转移灶的微环境是否可能诱导肿瘤细胞对靶向或免疫治疗产生耐药？对于伴骨转移且系统治疗快速进展的患者，您在临床上是否会考虑联合骨靶向药物或其他策略来克服耐药？
何雅億教授：过去临床普遍认为，骨转移的发生仅属于“局部问题”，近期发表于Cancer Cell的一项研究推翻了这一认知[6]——骨转移灶可通过重塑全身免疫微环境，系统性削弱免疫治疗疗效。研究提示[6]，骨转移病灶中的破骨细胞被过度激活后，大量分泌骨桥蛋白（OPN）进入血液循环，OPN通过远程调控骨外肿瘤微环境，抑制关键的CD8+TCF1+前体耗竭性T细胞（Tpex）的增殖与分化，导致免疫“冷肿瘤”的形成，从而削弱骨外病灶对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗疗效。而且，骨转移不仅影响免疫治疗，同样对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗构成挑战。此前的大规模回顾性研究提示，骨转移是靶向治疗中位PFS的独立危险因素[7]。机制层面，单细胞RNA测序结果显示[7]，骨转移病灶中的肿瘤细胞上调了与免疫细胞分化、趋化因子信号通路相关的多种基因，提示骨微环境可能通过重塑免疫细胞功能进而削弱靶向治疗疗效。
鉴于骨转移导致骨外病灶免疫抑制的“元凶”是破骨细胞产生的OPN，而破骨细胞的成熟和活化又依赖众所周知的“RANKL恶性循环”，临床上也有学者提出，是否可以通过抑制OPN的分泌，阻断这条“免疫抑制链”。 基于该机制，骨转移患者接受免疫治疗时，同步联合对破骨细胞抑制更强的地舒单抗，可成为克服骨转移相关耐药的可行性策略[6]。
临床数据也佐证了联合方案的获益[8]，与单纯免疫治疗组相比，地舒单抗联合免疫治疗组的骨转移病灶缓解率（40.4% vs. 20.5%）、疾病控制率（67.3% vs. 38.7%）、OS（14.2 vs. 8.6个月）和真实世界PFS（7.4 vs. 3.6个月）均显著更优。一项发表于Cancers上的回顾性研究结果也表明[9]，EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）伴骨转移患者，在接受TKI治疗的基础上，进一步联合RANKL抑制剂地舒单抗，可获得明确生存获益。目前，地舒单抗等骨靶向药物已获《2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》I级推荐[10,11]，用于肺癌骨转移的治疗。因此，对于伴骨转移且系统治疗快速进展的患者，临床上可考虑联合骨靶向药物地舒单抗来克服耐药，帮助患者实现更高肿瘤缓解率、更长生存周期。
无症状骨转移同样需要尽早启动骨靶向治疗
Q3. 地舒单抗等骨靶向药物已在肺癌骨转移中广泛应用。对于接受免疫联合化疗或靶向治疗的晚期患者，您在临床实践中如何优化骨靶向药物的启动时机、疗程及与系统治疗的序贯策略？是否应将骨相关事件（SRE）的预防纳入整体疗效评估体系？
何雅億教授：《肺癌骨转移临床诊疗路径专家共识（2025版）》（以下简称“指南”）已明确指出[12]，对确诊肺癌骨转移患者，如无禁忌证，应在确诊后3个月内尽早使用地舒单抗等骨靶向药物治疗。我国一项多中心回顾性数据显示[13]，骨转移确诊后3个月以内启动预防治疗的患者SRE发生率仅4%，而3个月以后启动治疗的发生率将大幅升至42.3%。这也提示，SRE会严重破坏患者骨骼功能、大幅降低生活质量，因此确诊骨转移后尽早开展骨靶向治疗，是预防SRE、维持患者生活自理能力的核心手段。
关于骨靶向药物用药疗程：由于骨转移病灶持续存在时，骨破坏进程无法自行停止，因此在疾病的整个病程中需持续使用骨靶向治疗[12]。以RANKL抑制剂地舒单抗为例，用药满1年后，仍需保持每4周1次，不建议延长用药间隔。若因不良反应需停药，需根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。
针对骨靶向药物与全身系统治疗的搭配逻辑：如前所述，地舒单抗与免疫、靶向治疗联用具备协同增效作用，既能阻断骨破坏，还可同步提升全身抗肿瘤疗效。因此临床推荐：启动全身系统治疗的同时，同步联用骨靶向药物；必要时可搭配局部治疗（骨转移灶放疗、微创骨科手术），全方位控制骨转移进展。
最后，晚期肺癌一旦发生骨转移，极易诱发病理性骨折、脊髓压迫、需骨科手术/放疗干预等各类骨相关事件（SREs），不仅严重影响患者日常活动能力，还会缩短生存期[14]。因此，临床评估骨转移整体疗效时，不能仅关注肿瘤生存期，必须将SRE预防纳入核心评价维度。评估肺癌骨转移治疗获益，既要关注患者总生存时长，也要重点考量方案能否延缓、避免骨相关事件发生，这是保障患者长期生存质量、实现完整临床获益的关键。
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10. 2026 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.
11. 2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南.
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14. 北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会, 中国胸外科肺癌联盟. 肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）.中国肺癌杂志.2019;22(4):187-207.
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