小细胞肺癌（SCLC）一线免疫联合化疗虽改善生存，但单药免疫维持阶段疾病控制深度不足，多数患者仍面临快速复发。III期IMforte研究首次在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）维持治疗中实现无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的双重阳性结果，突破了单药免疫维持的疗效瓶颈，为芦比替定联合免疫维持策略提供了高级别循证依据[1]。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院朱慧教授，从单药免疫维持治疗的临床局限性入手，解读芦比替定联合免疫新维持治疗模式的临床价值、中国人群适配性以及对全程管理的影响。
专家简介
山东省肿瘤医院十大知名专家、肺癌MDT专家组副组长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会放疗专业委员会委员、副秘书长
山东省抗癌协会放疗专业委员会副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目2项、CSCO重点项目1项
主要从事肺癌放疗及损伤、脑转移的临床及转化研究，
相关研究发表于JCO, JHO，Med Com, Cancer letters,Cancer, Radiother Oncol,Lung Cancer等期刊
点击观看完整版视频
破局单药维持治疗三大困境，芦比替定协同免疫突破“疗效天花板”
朱慧教授：当前ES-SCLC一线标准治疗通常为4周期铂类药物+依托泊苷+免疫检查点抑制剂（ICI）诱导，随后进入单药ICI维持阶段。但现有维持策略在控制疾病复发方面存在明显不足，局限性主要体现在三方面：
第一，单纯免疫治疗主要调控肿瘤微环境，难以直接清除微小残留病灶（MRD），而SCLC具有极高的转录活性和增殖能力，由ASCL1、NEUROD1等转录因子驱动的分子亚型是其快速进展的重要基础。因此，尽管一线免疫联合化疗提升了疗效，但多数患者仍在治疗结束后较短时间内出现疾病进展[2-5]。
第二，SCLC具有显著的分子亚型异质性，不同亚群在免疫原性及抗原呈递效率上差异显著，肿瘤内TIL异质性显著阻碍免疫治疗疗效的稳定性；单一PD-1/PD-L1通路阻断难以同步覆盖全部异质性克隆，长期疾病控制深度受限，且易于产生获得性耐药[6]。
第三，单药免疫缺乏持续减瘤效应。在 SCLC 同基因模型中，即使抗 PD-1 治疗产生了明确的免疫调节活性，仍未观察到肿瘤减瘤或生存获益，提示 ICI 单药对 SCLC 残余病灶的肿瘤负荷控制有限，难以形成持续性肿瘤抑制，为后续耐药复发埋下隐患[7]。
IMforte III期研究是首个在ES-SCLC维持治疗中同时实现PFS与OS双终点阳性的随机对照试验。该结果突破了单药免疫维持的疗效瓶颈，为联合维持策略提供了高级别循证依据[1]。机制层面，芦比替定作为选择性致癌基因转录抑制剂，一方面通过共价结合DNA小沟特定序列、阻断RNA聚合酶II延伸并诱导其泛素化降解，直接抑制SCLC核心驱动转录通路（如ASCL1、NEUROD1依赖基因），诱导肿瘤细胞凋亡、清除微小残留病灶；另一方面通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）功能表型，减少免疫抑制性细胞浸润，重塑免疫微环境，与PD-L1抑制剂协同增效[8]。临床数据显示，芦比替定联合免疫维持治疗组中位PFS达5.4个月，较单药免疫组2.1个月显著延长，疾病进展风险降低46%（HR 0.54，95%CI 0.43-0.67，P<0.0001）；联合维持治疗组中位OS为13.2个月，较单药免疫维持治疗组的10.6个月延长2.6个月，死亡风险下降27%（HR 0.73，95%CI 0.57-0.95，P=0.0174），12个月总生存率从44.1%提升至56.3%，实现了从短期疾病控制到长期生存获益的转化[1]。相较于单药免疫仅依靠免疫杀伤，芦比替定联合模式实现"减瘤+免疫增敏"双重作用，延缓了单药免疫维持后的快速复发。
IMforte方案契合中国临床实践，对中国人群有潜在适用性
朱慧教授：国内ES-SCLC临床诊疗模式与IMforte研究高度契合，绝大多数患者经一线4周期免疫联合化疗诱导后进入维持治疗阶段，与研究入组人群基线匹配度极高。该研究中亚裔患者占比约13%，亚组分析结果显示[9]，亚裔人群接受芦比替定联合免疫维持治疗的获益趋势与全球人群一致，数值上甚至更优，提示该方案在中国人群中具有潜在适用性。同时，中国ES-SCLC真实世界数据显示，中国患者相对年轻、体能状态良好者比例高[10-11]，为联合方案耐受提供了基础。
结合研究数据与临床实践，可明确该方案的获益人群与适用边界。联合维持治疗适用于一线接受4周期免疫联合化疗后达CR、PR或SD，且ECOG评分0-1分、基线骨髓储备功能良好者。在此基础上，合并多发远处转移或基线肿瘤负荷较高的高危复发患者，疾病进展风险高，应优先考虑芦比替定联合免疫的强化维持方案。
IMforte模式进入临床将改变全程管理格局，推动ES-SCLC从被动应对迈向主动控制
朱慧教授：若芦比替定联合免疫维持治疗若成为临床可选策略，将从多个层面影响ES-SCLC全程管理。第一，可助力建立基于临床病理特征的多维度评估体系，识别联合维持的核心获益人群：
免疫微环境维度：低TAM/高T-eff表型患者PFS与OS获益最为显著，与芦比替定减少肿瘤相关巨噬细胞浸润、逆转TAM介导免疫耐药之机制具有协同一致性；
分子亚型维度：NE与non-NE亚型获益幅度无显著差异，联合维持独立于SCLC分子分型；
诱导疗效维度：CR/PR/SD患者均显示明确获益趋势，各缓解层级获益一致，实现"好上加好"的治疗目标；
人群特征维度：亚裔患者获益趋势与全球一致且疗效更优，与中国临床实践高度匹配。
第二，加强不良反应管理。IMforte研究中不良反应以血液学毒性为主，一线维持引入化疗类药物后，须建立标准化血液学监测流程，即在治疗前及每个周期前评估全血细胞计数，明确预防性G-CSF应用标准。
第三，重塑全程管理链条。传统ES-SCLC全程管理遵循"诱导化疗联合免疫→单药免疫维持→复发后二线挽救"的被动模式，复发后治疗选择有限。芦比替定联合免疫维持将化疗干预节点前移至维持阶段，通过PFS与OS双终点阳性显著延缓疾病进展、推迟复发时间窗，为后线系统治疗及局部干预策略的优化预留更充分的评估空间与决策时机。长远来看，这一模式有望推动ES-SCLC全程管理从"诱导→单药维持→复发挽救"转向"诱导→联合维持→前瞻性疾病控制"的新范式，实现从被动应对到主动管理的全程管理转变。IMforte 研究为联合维持治疗构建高级别循证支撑，中国人群远期疗效与安全性数据仍在持续验证；后续将依托真实世界研究明确生存获益持续性，完善后线治疗临床证据体系。
[1] Paz-Ares L, Borghaei H, Liu SV, et al. Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2025;405(10495):2129-2143.
[2] Kang DH, Lee J, Im S, et al. Navigating the Complexity of Resistance in Lung Cancer Therapy: Mechanisms, Organoid Models, and Strategies for Overcoming Treatment Failure. Cancers (Basel). 2024;16(23):3996. Published 2024 Nov 28.
[3] Zhong J, Jie G, Qin H, et al. Immunotherapy for small cell lung cancer: current challenges and prospects. Exp Hematol Oncol. 2025;14(1):130. Published 2025 Nov 5.
[4] Duronio GN, Sage J. Tumor Heterogeneity and Plasticity in Small Cell Lung Cancer.Lung Cancer (Auckl). 2025;16:125-138.
[5] Yasuda K, Haruki T, Miyamoto T, et al. Dynamic transition of molecular subtypes in relapsed small cell lung cancer treated with multimodal therapy: A case report. Thorac Cancer. 2023;14(20):2001-2004.
[6] Wang Z, Wu X. Study and analysis of antitumor resistance mechanism of PD1/PD-L1 immune checkpoint blocker. Cancer Med. 2020 Nov;9(21):8086-8121.
[7] Biswas S, Kang K, Ng KP, et al. Neuroendocrine lineage commitment of small cell lung cancers can be leveraged into p53-independent non-cytotoxic therapy. Cell Rep. 2023 Aug 29;42(8):113016.
[8] Calles A, Calvo E, Santamaría Nuñez G, et al. Unveiling the Mechanism of Lurbinectedin's Action and Its Potential in Combination Therapies in Small Cell Lung Cancer. Mol Cancer Ther. 2025;24(6):828-839.
[9] Y.Yang, K.H.Lee, M.Reck, et al. 980MO Lurbinectedin (lurbi) + atezolizumab (atezo) as first-line (1L) maintenance treatment (tx) in patients (pts) with extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): IMforte Asia subgroup results.Annals of Oncology, 36, S2114-S2115
[10] Fei K, Yang W, Duan J, et al. Burden of chemotherapy-induced myelosuppression (CIM) in Chinese patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): A retrospective real-world study. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2025;3(3):209-217.
[11] Wang X, Chiang AC. Big Decisions on Small Cell Lung Cancer: A Focus on Clinical Care Updates and Patient Perspectives. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44(3):e432520.
排版编辑：TanRongbing
苏公网安备32059002004080号
